co jsou periodické syndromy spojené s kryopyrinem?

kryopirin asociovaného periodického syndromu nebo syndromu (CAPS), také známý jako cryopyrinopathies, jsou genetické autozánětlivého syndromu definován ‚gain-of-function‘ mutace ovlivňující kryopyrin bílkovin.

v CAPS jsou rozpoznány tři odlišné klinické syndromy.

• Familiární studené autozánětlivého syndromu (FCAS)
• Muckle-Wells syndrom (MWS)
• multisystémového zánětlivého onemocnění/chronického infantilního neurologického kožního a kloubního syndromu (NOMID/CINCA)

nejmírnější forma je FCAS, a nejzávažnější forma, NOMID/CINCA, je často fatální. Klinický přesah je nyní rozpoznán, což naznačuje, že se jedná o kontinuum onemocnění.

některé případy Schnitzlerova syndromu mohou také spadat do této kategorie.

kdo dostává periodické syndromy spojené s kryopyrinem a proč?

periodické syndromy spojené s Kryopyrinem jsou autozomálně dominantní genetické stavy, což znamená, že k rozvoji klinického syndromu je nutná pouze jedna kopie abnormálního genu. FCA a Muckle-Wellsův syndrom jsou obvykle familiární, zděděné od jednoho postiženého rodiče. NOMID / CINCA se objevuje jako spontánní mutace, protože způsobuje těžké postižení a je často fatální před dospělým životem.

Pacienti s přesahem funkce jsou stále hlášeny:

• mezi FCAS a MWD
• mezi MWD a mírné NOMID/CINCA
• ale ne mezi FCAS nebo MWS a závažné NOMID/CINCA.

příklady zahrnují citlivost na chlad, časté bolesti hlavy nebo asymptomatický papiloedém (otok v zadní části oka) u MWD nebo hluchotu u FCA. I v rámci jedné rodiny mohou být členové klasifikováni jako pacienti s různými syndromy na základě klinických příznaků.

Molekulární biologie a genetiky

Všechny tři podmínky jsou způsobeny mutacemi ve stejném genu NLRP3, který se nachází na chromozomu 1 (1q44). Přibližně 100 různých mutací, převážně missense mutace v exonu 3 tohoto genu, byly identifikovány u pacientů s kryopyrin-asociovaných periodických syndromů. Vzácně byly u exonů 4 a 6 zjištěny mutace missense. Y570c, Y570F, F309S, F523L jsou hlášeny pouze u těžkých NOMID / CINCA. R260w, V198M, V262G, D303N), byly identifikovány ve více než jednom klinickém obrazu, dokonce i v rámci jedné rodiny. To by naznačovalo, že mohou existovat další vlivy, genetické nebo environmentální, které ovlivňují klinickou prezentaci. Byly také detekovány asymptomatické nosiče, většinou v postižených rodinách.

Gen NLRP3 je exprimován zejména v bílých krvinkách (zejména neutrofilech) a chondrocytech (buňkách chrupavky). Kóduje kryopyrin, protein podílející se na tvorbě inflammasomů. Inflammasomy jsou proteinové komplexy nacházející se uvnitř buněk. Jsou důležité ve vrozeném imunitním systému. Změny kryopyrinu spojené s onemocněním vedou ke ztrátě regulačního kroku umožňujícího zvýšenou aktivaci kaspázy-1, a tudíž zvýšenou aktivaci interleukinu (IL)-1. Aktivovaný IL-1β je silný stimulátor zánětlivé kaskády. Exprese genu NLRP3 v chondrocyty mohou být relevantní pro společné bolest/otoky v FCAS a MWS a kostnaté přerůstání v NOMID/CINCA. Zdá se, že posledně jmenovaný nereaguje na blokádu receptoru IL-1. Exprese v chondrocytech může být také zapojena do vývoje senzorineurální hluchoty v MWS a NOMID / CINCA.

mechanismus, kterým studená spouští útoky v FCAS, zůstává neznámý.

ne všechny případy klinicky typických CAPS měly identifikovanou genovou mutaci NLRP3, zejména formu NOMID / CINCA. Bylo zjištěno, že somatické mutace, genové mutace vyskytující se během vývoje plodu, vysvětlují malý počet zjevně mutačních negativních případů. Mutace NLRP3 je pak detekována pouze v procentu buněk v periferní krvi. Takové testování je obtížné a v současné době se provádí pouze ve výzkumném prostředí.

Jaké jsou klinické funkce kryopyrin-asociovaných periodických syndromů?

klinické znaky společné pro tyto tři stavy jsou intermitentní nebo opakující se záchvaty zahrnující:

• horečka
• vyrážka podobná kopřivce (viz níže)
• bolest kloubů (artralgie)
• zánět spojivek.

kromě toho má každý syndrom své vlastní charakteristické klinické rysy (viz popis specifického syndromu).

jaké jsou vlastnosti kožní vyrážky?

vyrážka podobná kopřivce je klinicky a histologicky stejná ve všech formách periodických syndromů spojených s kryopyrinem. Charakteristicky:

• je to obvykle první známka syndromu.
• vyvíjí se v časném dětství nebo krátce po narození nebo v raném dětství.
• je to migrační-což znamená, že kožní léze se pohybují kolem.může se objevit makulopapulární nebo kopřivka.
• příznaky mají tendenci být atypické pro kopřivku, s bodáním, pálením, teplem a/nebo těsností, spíše než svěděním.
• léze trvají méně než 24 hodin.
• často vykazují denní vzorec, horší večer.
• intenzita se liší mezi pacienty a mezi epizodami.

kryopirin asociovaného periodického syndromu vyrážka

Jak se kryopyrin-asociovaných periodických syndromů diagnostikovaných?

diagnóza kryopirin asociovaného periodického syndromu by měla být zvážena u pacientů, léčících se s opakující se epizody horečka, kožní vyrážka, bolest kloubů a zánět očí, bez známek infekce nebo autoimunitní onemocnění. I když se jedná o autozomálně dominantní podmínky, nemusí být vždy vyvolána pozitivní rodinná anamnéza.

zpoždění v diagnostice periodického syndromu spojeného s kryopyrinem je běžné, protože všechny formy jsou vzácné. Obvykle se zvažují počáteční diagnózy virových infekcí a alergií. Toto zpoždění v diagnostice, a tedy v léčbě, může mít za následek poškození orgánů vyvolané interleukinem-1, jako je hluchota a amyloidóza.

reaktanty Akutní fáze v krvi, jako je sedimentace erytrocytů (ESR), C-reaktivní protein (CRP) a sérový amyloid A (SAA), se výrazně zvýšil, i když pacient je dobře mezi epizodami. Může být zjištěna anemie chronického onemocnění a zvýšený počet bílých krvinek, zejména neutrofilů.

Kožní biopsie z kopřivka, jako vyrážka může navrhnout diagnózu kryopirin asociovaného periodického syndromu, jako to ukazuje perivaskulární a někdy peri-ekrinní (kolem potní žlázy) neutrofilní infiltrát retikulární dermis, bez žírných buněk, nebo vaskulitida. To se zcela liší od normální kopřivky (kopřivky).

je k dispozici komerční test pro sekvenování exonu 3 genu NLRP3. To detekuje většinu, ale ne všechny známé mutace spojené s periodickými syndromy spojenými s kryopyrinem.

jaká je léčba periodických syndromů spojených s kryopyrinem?

všechny tři klinické syndromy velmi dobře reagují na léčbu antagonisty interleukinu-1, jako jsou anakinra, rilonacept a kanakinumab. Všichni pacienti s CAPS reagují za předpokladu, že je podána dostatečná dávka.

Anakinry

dramatická účinnost biologické agent anakinry, IL-1 receptor antagonista, byla prokázána v několika rozsáhlých klinických studiích zahrnujících mnoho pacientů s kryopyrin-asociovaných periodických syndromů. Podává se jako denní subkutánní injekce a lokální injekční reakce (svědění, otok, zarudnutí) jsou nejčastějšími nežádoucími účinky. Anakinra je standardem péče o NOMID / CINCA a byla schválena FDA pro tuto indikaci v roce 2013. Dávkování se liší: 0.5–1.5 mg/kg/d pro FCAS, až 3,5 mg/kg/d pro MWS a až 10 mg/kg/d pro silné NOMID/CINCA u kojenců.

Poznámka: anakinra není registrována ani dotována na Novém Zélandu (březen 2011). V jiných zemích, jako jsou USA a Evropa, je registrovanou indikací revmatoidní artritida.

Rilonacept

Rilonacept byl první léčbou CAPS schválenou FDA. Byl schválen v roce 2008 pro FCA a MWS u dospělých a dětí od 12 let. Rilonacept je dimerní fúzní protein, který se váže na doplňkový protein receptoru interleukinu-1 a receptor IL-1 typu 1. Podává se jednou týdně jako subkutánní injekce. Nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích jako mírné až střední závažnosti, včetně místní reakce v místě vpichu, infekce horních cest dýchacích, bolesti hlavy, bolesti kloubů a průjem. Během léčby CAPS přípravkem Rilonacept byly hlášeny dvě úmrtí: jedno na pneumokokovou meningitidu a druhé na ischemickou chorobu srdeční.

Kanakinumabu

Kanakinumab byl také schválen FDA (2009) pro FCAS a MWS a byl schválen od věku 4 let. V Evropě byla schválena pro všechny formy čepic. Kanakinumab je plně humanizovaná monoklonální protilátka specificky cílená proti IL-1β. Podává se jako subkutánní injekce každých 8 týdnů. V klinické studii zahrnující 35 pacientů s CAPS byly často hlášenými nežádoucími účinky nazofaryngitida, rýma, nauzea, průjem a vertigo. Lokální reakce v místě vpichu nebyly hlášeny. Dva závažné nežádoucí účinky hlášené během studií byly vertigo s glaukomem s akutním úhlem a rekurentní infekce dolních močových cest se sepsí. Vertigo se může vyvinout častěji u pacientů se senzorineurální hluchotou spojenou s některými formami čepic.

během několika hodin až dnů po injekci je pozorována dramatická odpověď na denní příznaky (horečky ,vyrážka, bolesti hlavy, bolest kloubů, konjunktivitida) a reakční složky akutní fáze v krvi. Zlepšení dlouhodobé komplikace byly také hlášeny u některých pacientů se ztrátou sluchu, ztráta zraku, amyloidóza (onemocnění ledvin), retardace růstu, ale ne na kostní abnormality nebo existující mentální retardace viděl v těžkých NOMID/CINCA. Existují důkazy, které naznačují, že zahájení léčby u velmi malých dětí může zabránit nebo minimalizovat dlouhodobé neurologické postižení.

To bylo doporučeno, že dlouhodobě působící anti-IL-1 agenti u velmi malých dětí by měly být použity ve spojení s antibiotické profylaxe a očkování proti Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae, jak po splenektomii.

Ošetření, které blokují účinek IL-1beta měl dramatický dopad na kvalitu života pro osoby trpící tyto vzácné kryopyrin-asociovaných periodických syndromů.