ABSTRAKT: Ve studii fáze II, 66 pacientů s pokročilým karcinomem prsu (průměrný věk 56 let; rozmezí 28 až 75 let) byli léčeni přípravkem paclitaxel (Taxol), 175 mg/m2 infuzí po dobu 3 hodin, a karboplatina (Paraplatin), podávaný k dosažení plochy pod křivkou koncentrací v čase (AUC) 6 mg min/mL; léčba se opakuje každé 3 týdny. Celkem 38 (58%) pacientů podstoupilo předchozí adjuvantní chemoterapii, 21 s režimem obsahujícím antracyklin nebo mitoxantron (Novantron). Od května 1997 bylo podáno 295 cyklů paklitaxel-karboplatina, 248 (84%) v plné dávce. Relativní intenzita dávky paklitaxelu je 0, 9 (rozmezí 0, 5 až 1, 2). Z 66 pacientů dosáhlo 8 (12%) úplné odpovědi a 27 (41%) částečné odpovědi při celkové odpovědi 53%. Stupeň 3 až 4 toxicity zahrnovaly anémii (5%), leukopenie (25%), trombocytopenie (5%), nauzea/zvracení (7%), myalgií/artralgie (4%), alergické reakce, neurotoxicita, a infekce (2%). Alopecie byla univerzální. Medián doby do progrese je 8,9 měsíců; medián přežití dosud nebyl dosažen. Došli jsme k závěru, že kombinace paklitaxelu a karboplatiny má významnou aktivitu u pokročilého karcinomu prsu a může být snadno podávána ambulantně se zvládnutelnou toxicitou.

paklitaxel (Taxol) je jedním z nejzajímavějších nových protinádorových léků s působivou klinickou aktivitou u několika typů nádorů, jako jsou rakoviny vaječníků, prsu, plic a hlavy a krku. Navíc, řada klinických studiích navázali na činnost tohoto léku u pacientů s pokročilým karcinomem prsu, a to i v těch dříve léčených antracykliny.

dvě studie uváděly, že kombinace paklitaxelu a cisplatiny (Platinolu) je vysoce účinná u pokročilého karcinomu prsu. Substituce karboplatiny (Paraplatiny) za cisplatinu umožňuje léčbu ambulantně, a to iu pacientů se sníženou srdeční nebo renální funkcí. Karboplatina také prokázala významnou aktivitu u neléčených pacientů s pokročilým karcinomem prsu.

Naše skupina nedávno zveřejnila výsledky studie fáze II kombinace paklitaxelu a karboplatiny u nemocných odolné proti pokročilé rakovině prsu. Vynikající snášenlivost a určitou činnost tato kombinace nás vedlo k chování současné studie fáze II hodnotící jeho použití v první linii chemoterapie u pacientů s pokročilým karcinomem prsu.

pacienti a metody

kritéria pro zařazení a vyloučení—aby byli všichni pacienti způsobilí pro tuto studii, museli splnit všechna následující kritéria: (1) histologické důkaz inoperabilním, lokálně pokročilým (stádium IIIB) nebo metastazujícím karcinomem prsu; (2) měřitelných nebo hodnotitelných onemocnění mimo již dříve ozářené oblasti, pokud následné progrese byla zdokumentována; (3) performance status 2 libry na Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) rozsahu; (4) věk 3 18 let; (5) adekvátní kostní dřeně, jaterní a renální funkce; (5) délka života 3 3 měsíců; a (6) svědky informovaný souhlas podle našich institucionální politiky. Předchozí paliativní radioterapie nebo hormonální terapie byla povolena, ale toto muselo být přerušeno nejméně čtyři týdny před vstupem do studie.

Pacienti byli ze studie vyloučeni, pokud měli některou z těchto vlastností: (1) symptomatická mozkových metastáz; (2) minulé nebo současné historii novotvar, s výjimkou nemelanomových karcinomu kůže nebo karcinomu in situ čípku léčených s kurativním záměrem, (3) historie fibrilace nebo ventrikulární arytmie a/nebo městnavého srdečního selhání, i když lékařsky kontrolované; (4) dříve existující motorické nebo smyslové neurotoxicita stupeň 2, podle Světové Zdravotnické Organizace (WHO) kritérií; (5) aktivní infekce nebo jiné závažné základní zdravotní stav, který by mohl narušit schopnost pacienta přijímat protokol léčby; nebo (6) těhotenství.

předběžné zpracování Vyhodnocení zahrnuty kompletní anamnéza, fyzikální vyšetření, kompletní krevní buňky (CBC) počítat, kompletní biochemie panel, ekg, hrudníku x-ray, kostní scan, játra ultrazvuk, a počítačové tomografické (CT), jak je uvedeno. Počet CBC a biochemie byly opakovány před každým cyklem chemoterapie.

Režim Léčby—chemoterapie režim se skládal z paklitaxelu v dávce 175 mg/m2 infuzí po dobu tří hodin, bezprostředně následuje karboplatina, podávaný k dosažení plochy pod křivkou koncentrací v čase (AUC) 6 mg × min/mL (podle Calvert vzorec). Karboplatina byla zředěna v 500 mL normálního fyziologického roztoku a podána jako 30minutová infuze. Léčba byla opakována každé tři týdny na ambulanci.

Všichni pacienti byli předem s dexamethason 20 mg intramuskulárně 12 a 6 hodin před paklitaxelem správy; a dimethidene maleát, 4 mg a cimetidinu, 150 mg intravenózně, a to jak vzhledem 30 minut, než paklitaxel. Všichni pacienti dostávali ondansetron (Zofran) jako antiemetickou léčbu.

Hodnocení Odpovědi Nádoru— Nádor odpověď byla hodnocena každé tři cykly, pokud CT bylo nutné, aby dokument měřitelných nebo hodnotitelných onemocnění, nebo po každém cyklu, pokud klinické vyšetření bylo dostatečné pro vyhodnocení odezvy.

modifikace dávky / léčba Toxicity-dávky léku byly sníženy, pokud byla přítomna granulocytopenie nebo trombocytopenie po dobu 3 7 dnů nebo pokud se objevila febrilní neutropenie. K úpravě dávky paklitaxelu byly použity následující úrovně dávkování: úroveň 0 175 mg / m2; úroveň 1 150 mg / m2; úroveň 2 120 mg / m2; a úroveň 3 100 mg / m2. Každý pacient, který nemohl tolerovat dávku 100 mg / m2, byl ze studie vyřazen. Zvýšení dávky nebylo povoleno.

faktor stimulující kolonie Granulocytů (G-CSF, filgrastim ), 5 mg/kg/den byl podáván u pacientů, kteří vyvinuli febrilní neutropenie nebo absolutní počet neutrofilů (ANC) se snížil na méně než 1000/mL. U těchto pacientů byl G-CSF podáván profylakticky během všech následujících cyklů.

Pokud byla neutropenie a/nebo trombocytopenie stupně 2 přítomna po dobu 3 7 dnů (ve dvou po sobě jdoucích počtech s odstupem 1 týdne) navzdory použití G-CSF, byla dávka paklitaxelu snížena o jednu úroveň dávky. Podobně v případech neutropenie stupně 3 a / nebo trombocytopenie byla dávka paklitaxelu snížena o dvě úrovně dávky. U pacientů, kteří vyvinuli febrilní neutropenie s nebo bez dokumentované infekce a/nebo závažné krvácení, paklitaxel dávka byla snížena o tři úrovně dávek. ANC měl být 3 1,500/mL a počet krevních destiček 3 100,000/mL před zahájením dalšího cyklu léčby.

U pacientů, kteří vyvinuli trombocytopenie stupně 3 nebo 4 nebo granulocytopenie, karboplatina dávka byla snížena tak, aby výnos AUC 5 nebo 4 mg × min/mL, v uvedeném pořadí, ve všech následujících cyklech. Pokud po 2 týdnech nedošlo k hematologickému zotavení, byl pacient ze studie odebrán.

v případě mukozitidy stupně 3 byla dávka paklitaxelu snížena o jednu úroveň dávky a dávka karboplatiny byla snížena, aby se dosáhlo AUC 5 mg × min / ml. U pacientů, kteří zažili 4. stupně neurotoxicita, závažné reakce z přecitlivělosti, symptomatická arytmie, druhé nebo třetí stupeň atrioventrikulárního bloku, byla léčba ukončena a pacient byl převzat ze studie. Kritéria Toxicity byla kritéria přijatá WHO.

Účinnost Koncových Bodů—Čas do progrese byla vypočtena od zahájení léčby s paklitaxelem a karboplatinou dnem, kdy progrese onemocnění byla poprvé dokumentována, a přežití bylo počítáno od zahájení paklitaxel-karboplatina do data posledního kontaktu nebo datum smrti. Pacienti, kteří byli bez progrese nebo byli naživu v den poslední aktualizace, byli cenzurováni. Pacienti s příčinami pravděpodobně souvisejícími s léčbou byli považováni za pacienty, jako by měli v době smrti progresi nádoru. Čas do progrese a přežití byly vypočteny Kaplan-Meierovou metodou.

výsledky

od ledna 1996 do března 1997 vstoupilo do studie 66 pacientů. Vybrané charakteristiky pacienta a nádoru jsou uvedeny v tabulce 1. Většina pacientů byla při prezentaci symptomatická a měla dvě nebo více metastatických míst. Celkem 38 (58%) pacientů užívalo předchozí adjuvantní chemoterapie, z nichž 21 bylo zacházeno s režim obsahující antracyklin, nebo mitoxantron (Novantrone). Medián intervalu bez relapsu u těchto 21 pacientů byl 28 měsíců (rozmezí 8 až 80 měsíců). Interval bez relapsu byl £ 1 rok u 4 pacientů a > 1 rok u 17 pacientů.

od 1. Května, 1997, 34 pacienti absolvovali všech šest cyklů paklitaxel-karboplatina léčbě, zatímco 10 pacientů jsou stále pokračuje jejich léčba. Důvody přerušení léčby byly progrese nádoru (17 pacientů), časná smrt (2 pacienti), dobrovolné vysazení (1 Pacienti) a toxicita (2 pacienti). Bylo podáno celkem 295 cyklů, 248 (84%) v plné dávce. Střední interval mezi cykly je 21 dní (rozmezí 19 až 38 dní). Relativní intenzita dávky paklitaxelu je 0, 9 (rozmezí 0, 5 až 1, 2).

Tak daleko, 8 pacientů (12%; interval spolehlivosti 95%, 4% až 20%) dosáhli kompletní odpovědi a 27 (41%; 95% CI, 29% na 53%), částečné odpovědi, pro celkem četnost odpovědí 53% (95% CI, 41% na 65%). Mezi 21 pacientů, kteří dříve užívali antracykliny nebo mitoxantron-obsahující adjuvantní chemoterapie režim, čtyři dosáhli kompletní odpovědi a devět částečné reakci k kombinace paklitaxelu a karboplatiny. U metastáz měkkých tkání, kostí, jater a plic byly pozorovány úplné odpovědi.

Stupně 3-4 toxicity zahrnovaly anémii (vyskytující se u 5% pacientů), leukopenie (25%), trombocytopenie (5%), nauzea/zvracení (7%), myalgií/artralgie (4%), alergické reakce, neurotoxicita, a infekce (2%). Alopecie byla univerzální.

od května 1997 u 29 (44%) pacientů došlo k progresi nádoru a 8 (12%) zemřelo. Medián doby do progrese nádoru je 8,9 měsíců (rozmezí 0,5 až 14,6+ měsíců), zatímco medián přežití dosud nebyl dosažen.

Diskuse

V tomto článku jsme se popsat, předběžné výsledky studie fáze II hodnotící kombinaci paklitaxelu (podáván jako 3-hodinová infuze) a karboplatiny u pacientek s pokročilým karcinomem prsu. Pokud je nám známo, jedná se o první studii, která uvádí aktivitu tohoto režimu jako chemoterapie první linie u pokročilého karcinomu prsu.

paklitaxel byl testován v kombinaci s několika dalšími léky u pokročilého karcinomu prsu. V poslední době se zvyšuje zájem o kombinaci paklitaxelu s cisplatinou. Aktivita této kombinace u rakoviny vaječníků z něj činí atraktivní režim pro léčbu jiných epiteliálních malignit, včetně rakoviny prsu. Substituce karboplatiny za cisplatinu umožňuje léčbu ambulantně, a to iu pacientů se závažnými komordidními onemocněními, která vylučují předhydrataci nebo podávání antracyklinů.

celková míra odpovědí z 53%, vyráběné kombinací paklitaxelu a karboplatiny pozorovány v této studii se zdá být vyšší, než které bylo dosaženo s podobným dávkování a harmonogram monoterapii paklitaxelem v pokročilé rakoviny prsu. Jednoznačné závěry o nadřazenosti kombinace nad monoterapií paklitaxelem však nelze vyvodit, protože randomizované studie porovnávající oba režimy nebyly provedeny.

zajímavým zjištěním naší studie byla vynikající snášenlivost kombinace. Závažné toxicity byly pozorovány zřídka, s výjimkou leukopenie, která byla zaznamenána u jedné čtvrtiny populace pacientů. Následné použití G-CSF však tento nežádoucí účinek u většiny pacientů zmírnilo.

Závěry

tato studie prokázala, že kombinace paklitaxelu (doručena 3-hodinové infuze) a karboplatina má významné aktivity v pokročilé rakoviny prsu a může být snadno podáván ambulantně s zvládnutelnou toxicitou, a to zejména u pacientů, kterým antracykliny nebo podáním cisplatiny, je vyloučeno, protože jiné komorbidní onemocnění. Randomizované studie srovnávající tuto kombinaci s jinými aktivními režimy u pokročilého karcinomu prsu jsou oprávněné.

1. Rowinsky EK, Donehower RC: farmakoterapie: paklitaxel (Taxol). N Engl J Med 332: 1004-1014, 1995.

2. Seidman AD, Reichman BS, Crown JPA, et al: paklitaxel jako druhá a následná léčba metastatického karcinomu prsu: aktivita nezávislá na předchozí antracyklinové odpovědi. J Clin Oncol 13: 1152-1159, 1995.

3. Wilson WH, Berg SL, Bryant G, et al: paklitaxel u karcinomu prsu refrakterního na doxorubicin nebo mitoxantron: studie fáze I-II s 96hodinovou infuzí. J Clin Oncol 12: 1621-1629, 1994.

4. Gianni L, Munzone E, Capri G, et al: paklitaxel u metastatického karcinomu prsu: Studie dvou dávek 3hodinovou infuzí u pacientů s recidivou onemocnění po předchozí léčbě antracykliny. J Natl Cancer Inst 87: 1169-1175, 1995.

5. Gelmon KA: dvoutýdenní paklitaxel v léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem prsu. Semin Oncol 22 (suppl 12): 117-122, 1995.

6. Wasserheit C, Frazein, Oratz R, et al: Fáze II studie s paklitaxelem a cisplatinou u žen s pokročilým karcinomem prsu: aktivní režim s neurotoxicita. J Clin Oncol 14: 1993-1999, 1996.

7. O ‚ Brien MER, Talbot DC, Smith IE: Karboplatinou v léčbě pokročilého karcinomu prsu: studie fáze II s použitím pharmacokinetically řízené dávkování. J Clin Oncol 11: 2112-2117, 1993.

8. Fountzilas G, Athanassiadis, Kalogera-Fountzila A, et al: Paklitaxelu po 3-hodinové infuzi a karboplatinou u nemocných rezistentních pokročilé rakoviny prsu: fáze II studie, kterou Hellenic Cooperative Oncology Group. Eur Jen 33: 1893-1895, 1997.

9. Miller AB, Hoogsraten B, Staquet M, et al: hlášení výsledků léčby rakoviny. Rak 47: 207-214, 1981.

10. Kaplan EL, Meier P: Neparametrický odhad z neúplných pozorování. J Am Stat Assoc 53: 457-481, 1958.

11. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al: cyklofosfamid a cisplatina ve srovnání s paklitaxelem a cisplatinou u pacientů s karcinomem vaječníků ve stadiu III a IV. N Engl J Med 334: 1-6, 1996.