pozorovaná prevalence pro jednotlivé proměnné počet buněk CD4 a virová nálož počítat, byly vypočítány v R pomocí „msm“ balíček pro multistate modelování. Pozorovaná prevalence se vypočítá pro každý stav počtu buněk CD4 a stav počtu virové zátěže. To se provádí od zahájení léčby (t = 0 let) do doby t = 4 roky. Srovnání je založeno na přechodných stavech založených buď na počtu buněk CD4, nebo na hladinách virové zátěže. Nicméně, protože stavy virové zátěže jsou více než stavy počtu CD4, stav virové zátěže 4 a stav 5 jsou kombinovány tak, že máme stejný počet přechodných stavů pro obě proměnné. Výsledky jsou znázorněny na obr. 1 níže.
Porovnání CD4 a Virová nálož prevalence 4 let po zahájení léčby(Původní). Legenda: CD4 etapy: 1:- CD4 >< CD4 ≤ 800, 3:- 350 < CD4 ≤ 500;4:- CD4 + < 350; Virová nálož státy:1:- VL < 50, 2:- 50 ≤ VL < 10 000, 3:- 10 000 ≤ VL < 100 000, 4:- VL ≥ 100 000
Výsledky z Obr. 1 výše ukazuje nárůst počtu pacientů, u kterých byla virová nálož potlačena / nedetekovatelná během prvních 6 měsíců příjmu léčby. Vynesené proměnné jsou zobrazeny v dolní části každého grafu. Od 6 měsíců se počet jedinců s potlačenou virovou zátěží začal snižovat. To by mohlo být způsobeno ztrátou virové suprese nebo úmrtí. Počet pacientů s počtem buněk CD4 nad 800 (stav CD4 = 1) se postupem času pomalu zvyšoval. V roce 2014 Maartens a další také naznačují, že do 3 měsíců od ART se plazmatická virová zátěž snižuje na koncentrace pod spodní hranicí detekce dostupných komerčních testů u většiny lidí . Dolní hranice pro tuto konkrétní studii je 50 kopií / ml.
po zahájení léčby měla většina pacientů stav virové nálože rovný 3, což je spojeno s počtem virových náloží mezi 10 000 a 100 000 kopií / ml. Po 6 měsících ART klesl počet pacientů v této kategorii ze 133 na 13 a pokračoval v poklesu po celou dobu. Nejvyšší počet pacientů byl v kategorii 4 počtu buněk CD4, která je definována počtem buněk CD4 pod 350 buněk / mm3. Počet pacientů v tomto stavu pokračoval v poklesu po celou dobu, ale pomaleji než u úrovní počtu virových zátěží.
účinky hladin CD4 na počty virových zátěží přechodové intenzity
v této části analyzujeme účinky hladin počtu buněk CD4 na přechodové intenzity definované virovou zátěží definovanou rovnicí:
kde aij(VL) je přechod intenzity matice pro i = 1, … , 5 přechodné stavy definované virové zatížení hladiny v plazmě buněk a j = 1, … , 6, ßij je log-lineární efekt buněk CD4 úrovni na přechodu intenzity aij(VI) a k = 1, … , 4 definuje různé úrovně buněk CD4. Pro tento model, přechod od i k j, kde i > j je definována jako virové zátěže počítat potlačení a pokud jsem < j, je definována jako virové odskočit. Hodnoty k definování pacienta imunologie taková, že velké hodnoty k jsou spojeny s imunitní zhoršení a menší hodnoty k jsou spojeny s imunitní zotavení. \ ({\alpha}_{ij}^0 \) je základní intenzita přechodu z i na j. Výsledky přechodů jsou uvedeny v tabulce 2 níže.
Výsledky z Tabulky 2 vyplývá, že míra suprese virové replikace jsou vyšší než sazby virové odskočit pro HIV+ pacientů ve stavu 3 (virové zatížení v rozmezí od 10 000 do níže 100 000 kopií/mL)státní 4 (virová zátěž úrovni v rozmezí od 100.000 do níže 500.000 kopií/mL) a stav 5 (virové zátěže úroveň výše 500.000 kopií/mL). Jestliže pacient je ve virové zátěže úrovni potlačena do stavu 2 (50 až pod 10 000 kopií/mL), sazby virové odskočit na stav 3 jsou vyšší než sazby dále virové zátěže potlačení státu 1.
pro odskočení viru ze stavu 1 (nedetekovatelná virová zátěž) do stavu 2 je log-lineární účinek úrovně počtu CD4 pozitivní. To naznačuje, že virový odraz od nezjistitelné úrovně se zvyšuje s tím, jak se imunitní systém zhoršuje. Zvýšení intenzity přechodu z 0,2685 při K = 1 na 0,5595 při K = 4 potvrzuje zvýšení virové zátěže při zhoršení imunitního systému. Ačkoli log-lineární účinky počtu buněk CD4 na virové rebound a virové suprese ze stavu 2 jsou oba pozitivní, účinek na virové rebound je vyšší, a to také zvyšuje jako zhoršení imunitního systému. To znamená, že pacient může dosáhnout potlačené virové zátěže, ale imunitní systém je stále ohrožen (počet buněk CD4 je stále nízký).
je-li hladina virové nálože 3 a vyšší (virová nálož 10 000 kopií/mL a vyšší), úmrtnost klesá se zhoršením imunity. Úmrtnost se zvyšuje s imunitním zhoršením počtu virových zátěží pod 10 000 kopií / ml. To znamená, že během raných fází příjmu léčby, kdy jsou hladiny virové zátěže vysoké a úrovně počtu CD4 jsou stále nízké, je nízká úmrtnost přechodů. Úmrtí jsou způsobena hlavně virovými odrazy v důsledku narušeného imunitního systému.
Účinky virové zátěže úrovně na počet CD4 buněk přechodové intenzity
V této sub-kapitole jsme analyzovali účinky virové zátěže úrovně na přechodové intenzity definovaný počet buněk CD4, jak je definován podle rovnice:
kde aij(CD4) je přechod intenzity matice pro i = 1, … , 4 přechodné stavy definovaný počet buněk CD4 v krvi a j = 1, … , 5, ßij je log-lineární efekt virové zatížení počítat úrovni na přechodu intenzity aij(CD4) a k = 1, … , 5 definuje různé úrovně virové zátěže. Pro tento modelový přechod, kde i > j je definován jako imunitní zotavení a pokud i < j, je definován jako imunitní zhoršení. Hodnoty k definování pacienta virologie taková, že velké hodnoty k jsou spojeny s vysokou virovou zátěží a menší hodnoty k jsou spojeny s potlačenou virové zátěže. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3 níže.
výsledky z Tabulky 3 vyplývá, že míra zhoršení imunitní jsou nižší než sazby imunitní zotavení, když pacient je počet CD4 buněk je 500 buněk/mm3 a nižší (stavu 3 a stavu 4). Když počet CD4 buněk v krvi nad 500 buněk/mm3 (stavy 1 a 2) sazby imunitní zhoršení jsou vyšší než sazby imunitní zotavení. To je známkou toho, že po dosažení bezpečných imunologických hladin existují určité faktory, které ohrožují imunitní systém. Je třeba dále vyšetřovat příčinu.
negativní log-lineární efekt virové zatížení hladiny na přechodu ze stavu 1 (počet CD4 nad 800) do stavu 2 (počet CD4 více než 500, ale méně nebo rovno 800 buněk/mm3) označuje snížení imunitní zhoršení ze stavu 1 do stavu 2, neboť hladiny virové zátěže v plazmě zvýší. Úmrtnost ze všech států se zvyšuje se zvyšující se úrovní virové zátěže. Nejvyšší přechody k smrti jsou zaznamenány u pacientů s hladinami virové zátěže nad 500 000 kopií / mL(stav 5).
Účinky proměnných na počet buněk CD4 a virová nálož úrovně
Účinky proměnné; Věk, Pohlaví, VL základní (VLBL), CD4 základní (CD4BL), Non-adherence k léčbě (NA) na HIV/AIDS progrese definována časově závislé proměnné CD4 úrovně nebo virové zátěže v krvi je hodnocena v tomto oddíle. Modely pro účinky kovariátů na přechodové intenzity definované počtem buněk CD4 a virovou zátěží jsou:
a
v tomto pořadí. ßij je log-lineární účinky zmíněného kovariátu na základní intenzity přechodu \ ({q}_{ij}^{(0)} \).
výsledky neprokázaly žádný vliv pohlaví na progresi HIV na základě hladin virové zátěže. To znamená, že změna úrovní virové zátěže je jednotná jak pro muže, tak pro ženy. Vzhledem k časově závislé proměnné počtu buněk CD4 jsou však účinky pohlaví poměrně významné. V tabulce 4 níže, pokud je počet buněk CD4 pod 350 buněk / mm3, mají muži nižší šanci na imunitní zotavení než ženy. Účinky pohlaví jsou indikovány pouze pro hladiny počtu buněk CD4. Podobné výsledky pro hladiny virové zátěže nejsou prezentovány, protože nejsou významné.
Výsledky z Tabulky 4 vyplývá, že u pacientů v nemoci, stav 2, definován buď tím, že počet CD4 buněk úrovně nebo virové zátěže úrovně, míry progrese onemocnění do stavu 3 jsou vyšší než sazby, oživení ze stavu 2 do stavu 1. Míra virového oživení je však vyšší než míra zhoršení imunity u pacientů ve stavu 2.
výsledky také ukazují snížení virové zátěže potlačení ze stavu 2 do stavu 1 a zvýšené virové odskočit ze stavu 2 do stavu 3 pro pacienty, kteří jsou 45 let a níže ve srovnání s těmi, u pacientů nad 45 let. Opak je pravdou pro změny v úrovni počtu buněk CD4. Tito pacienti ve věku 45 let a níže vykazují zvýšené imunitní zotavení ze stavu 2 do stavu 1 a sníženou imunitní supresi ze stavu 2 do stavu 3. Ačkoli mladí pacienti mají určité problémy s potlačením virové zátěže, mají vyšší šance na regeneraci buněk než jejich starší protějšky.
Pacienti, kteří zahájili léčbu virové zatížení základní výše 10 000 kopií/mL dochází ke zvýšení virové oživení a také zvýšení imunitní zhoršení ze stavu 2 do stavu 3 a snížení virové suprese a imunitní zotavení ze stavu 2 do stavu 1. Nicméně, to je zajímavé poznamenat, že pokud pacient je počet CD4 buněk při zahájení léčby je 200 buněk/mm3 a níže, tam je zvýšení virové zátěže potlačení ze stavu 2 do stavu 1 a snížení virové odskočit ze stavu 2 do stavu 3. Zdůrazňuje nutnost zahájení léčby, kdy počet CD4 buněk je nízká, snížit pravděpodobnost reakce na léčbu, které jsou spojené s dlouhodobou léčbou příjmu.
Pacienti s non-adherenci k léčbě mají zvýšené virové odskočit ze stavu 2 do stavu 3 a snížení virové suprese ze stavu 2 do stavu 1. Nedodržení léčby způsobuje zvýšené zhoršení imunity ze stavu 2 do stavu 3. To také vede ke zvýšené úmrtnosti ze stavu CD4 3. Obecně platí, že vzhledem k tomu, že pacient není adherentní k léčbě, existuje zvýšená míra progrese onemocnění než zotavení.
výsledky také ukazují, že úmrtí na stav virové zátěže 1 (nedetekovatelná virová zátěž) jsou vyšší u pacientů mladších 45 let než jejich starší protějšky. U pacientů, jejichž počet buněk CD4 dosáhl normálních hladin, jsou však přechody k smrti nižší u pacientů mladších 45 let než u starších pacientů. Úmrtí pacientů mladších 45 let jsou prominentní ze stavů počtu buněk CD4 2 a 3 ve srovnání se staršími pacienty. U těchto pacientů s hladinami virové zátěže 2 a 3 je opak pravdou, protože z této sady údajů jsou pozorovány nižší přechody do smrti ve srovnání se staršími pacienty. Ačkoli tedy pacientům s HIV / AIDS trvá dosažení normální úrovně počtu buněk CD4 déle, než je doba potřebná k dosažení potlačeného počtu virové zátěže, jakmile je dosaženo normálního počtu buněk CD4, rizika úmrtnosti jsou snížena.
Pacienti, kteří zpočátku měli virové zatížení výchozí, více než 10 000 kopií/mL zažít vyšší přechody k smrti z téměř všechny virové zátěže státy kromě státu, 4 a nejvyšší přechodu k smrti jsou zaznamenány od státu 2. U těchto jedinců s počáteční počáteční virovou zátěží nad 10 000 kopií/mL je stejný trend také patrný ze všech stavů počtu buněk CD4.
Pacientů s potlačenou virové zátěže, který vyvinul negativní reakce na léčbu (non-adherentní k léčbě) ukazují na vyšší přechody k smrti ve srovnání s pacienty, kteří neměli vyvíjet žádnou formu negativní reakce na léčbu.
V další části prevalence pozemky pro dva Markovovy modely, ve kterém počet CD4 se používá jako marker HIV/AIDS progrese a druhý, ve kterém virové zatížení počítat se používá jako marker progrese onemocnění, jsou porovnány. Test poměru pravděpodobnosti se používá také při posuzování namontovaných modelů.
posouzení namontovaných modelů
posouzení namontovaných modelů se provádí porovnáním očekávané a pozorované procentní prevalence. Na Obr. 2 Níže je srovnání založeno na monitorování počtu buněk CD4.
Procento prevalence pozemek pro proměnnou na HIV/AIDS progrese definovaný počet buněk CD4 (Původní). Legenda: Stát:1= CD4 > 800, Stát2 = 500 < CD4 ≤ 800, State3=350 < CD4 ≤ 500; State4= CD4 < 350; State5 = smrt
výše uvedený Obrázek 2 ukazují, že při zahájení léčby, více než 90% pacientů mělo počet buněk CD4 pod 200 buněk/mm3 (stav 4). Jako čas na léčbu se zvyšuje, procento prevalence u pacientů ve stavu 4 exponenciálně klesá k téměř 20% po 4 letech léčby. Pro CD4 státy 1, 2 a 3, procento prevalence na zahájení byli blízko 0% a vzrostla na více než 20% ve stavu 2 a 3 po 2 letech léčby a mírně nad 10% za stavu 1. Poté se procentuální prevalence pro všechny tři státy začala snižovat, ale pomalu. Prevalence úmrtí se během prvních 4 let léčby zvyšuje z 0% na přibližně 10%.
Na obr. 3 níže porovnání očekávané procentuální prevalence s pozorovanou procentuální prevalencí je založeno na hladinách virové zátěže.
Percentage prevalence plot for the covariate on HIV/AIDS progression defined by Viral load (Original). Legend: state:1 = VL < 50, State2 = 50 ≤ VL < 10 000, State3 = 10 000 ≤ VL < 100 000, State4 = 100 000 ≤ VL < 500 000; State5 = VL≥ 500,000; State6 = smrt
Obrázek 3 ukazuje, že po zahájení léčby více než 40% pacientů, kteří byli v virové zatížení státu, 3. Tento stav měl nejvyšší procentuální prevalenci na začátku podávání terapie následovaný stavem 4, který měl téměř 33%. Téměř 0% pacientů mělo nedetekovatelné hladiny virové zátěže (stav 1), což se po 1 roce léčby rychle zvýšilo na přibližně 80%. Po 1,5 letech se procentní prevalence pro stát 1 stala stabilní s mírným trendem nahoru a dolů. Může to být způsobeno virovým odrazem nebo úmrtím.
model vybavený pro stavy virové zátěže se dokonale hodí pro všechny státy. Model pro státy CD4 se perfektně hodí pouze pro stav 1 procentní prevalence. Státy 2 a 3 nadhodnocují pozorovanou prevalenci v prvních 2 letech léčby. Stav 4 podceňuje pozorované v prvních 1,5 letech léčby up take. Namontovaný model pro stavy CD4 znázorněný na obr. 2, mírně podceňuje pozorovanou procentuální prevalenci úmrtí během prvních 3, 5 let a marže se rozšiřuje za 3, 5 roku. Na Obr. 3, model pro stavy virové zátěže ukazuje perfektní přizpůsobení očekávané a pozorované prevalence úmrtí v prvních 3, 5 letech, ale podceňuje pozorovanou prevalenci úmrtí dále. Takto vybavený model pro stavy virové zátěže předpovídá úmrtnost lépe než model pro stavy CD4. To ukazuje, že progrese HIV / AIDS u pacientů léčených je lépe vysvětlena změnami hladin virové zátěže než změnami hladin počtu buněk CD4.
byl také proveden test poměru pravděpodobnosti k porovnání progrese HIV / AIDS na základě sledování počtu buněk CD4 s progresí na základě sledování virové zátěže. Výsledky poskytují p-hodnotu 10 {- 4} ve prospěch Markovova modelu založeného na monitorování virové zátěže. To opět potvrzuje, že monitorování virové zátěže je lepším markerem progrese HIV / AIDS než počet buněk CD4. Výsledky jsou uvedeny níže (tabulka 5).
