Úvod

rakovina Vaječníků byl pátý-hlavní příčinou rakoviny související úmrtnost u žen v roce 2015 v spojené státy, s 295,414 nově diagnostikovaných případů na celém světě v roce 2018 and184,799 rakoviny souvisejících úmrtí na celém světě v roce 2018 (1,2).Statistické analýzy ukazují, že 90% případů rakoviny vaječníků jeepiteliální, přičemž nejčastějším patologickým typem je serózní karcinom s 5letou mírou přežití 43% (3). Konvenční léčba epitelurakovina vaječníků zahrnuje cytoredukční chirurgii následovanou chemoterapií na bázi platiny a taxanu (4).Vývoj rezistence na chemoterapii však nakonecsnižuje recidivu po léčbě (5). Přesné a robustní prediktivní markerof chemorezistence je naléhavě nutné zlepšit individualizedtreatment a zlepšit prognózu a přežití pacientů withepithelial rakoviny vaječníků. Předchozí studie identifikovaly řadu chemorezistence-spojené biomarkery, jako reactivestroma podpis, markery nádorových kmenových buněk a miRNAs (6-10), ale nebyly použity v klinické praxi. Účinné prediktory primární rezistence na chemoterapii na bázi platiny by poskytlyovelové strategie pro léčbu pacientů s epiteliálním ovariálním karcinomem.

dysregulace genomické exprese slouží ke kritické roli v tumorigenezi a chemorezistenci u epiteliovariálního karcinomu. Předchozí pokrok ve vývoji genomických a cílených terapií poskytl nové strategie proléčení pacientů s rakovinou vaječníků (11). Nicméně, předchozí studie onlyfocused na genovou expresi úrovně, spíše než vyšetřování howalternative sestřih (AS), může mít vliv na přepis architektury(12,13).

JAKO je post-transkripční modifikace processthat produkuje proměnnou zralé mRNA přepis z jednoho geneby odstranění různých intronic nebo exonic regiony z precursormRNA a následně kombinuje sestříhané exons (14,15). Asgeneruje mRNA s různými stabilitami nebo kódujícími potenciály, což umožňuje kvantitativní kontrolu produkce bílkovin a dosažení neurčitých proteinových funkcí (16). Zajišťuje klíčovou roli ve specializovaných svalových funkcích (17), angiogenezi (18) a patologických procesech, včetněztráta sluchu (19), Huntingtonova nemoc (20) a rakovina (21). Vznikající důkazy naznačují, že AS jespojené s tumorigenními procesy,jako je proliferace nádorů, invaze, metastázy a apoptóza (22). Splicing faktory provádět splicing bybinding na pre-mRNA, ovlivňující výběr exon a výběr thesplycing místo (23). Spojovánífaktory jsou vyjádřeny odlišně mezi normální a rakovinoutkáně (24,25). Proto identifikace jako signatureprofily a zkoumání faktorů sestřihu mohou odhalit užitečné rakovinové markery.

analýza AS u rakoviny je možnánástup technik hlubokého sekvenování, které umožňují objevdříve neznámých prognostických a terapeutických biomarkerů propacientů s rakovinou. Prognostické prediktory založené na As události majíu pacientů s různými typy rakoviny, včetněrakovina vaječníků (26-28). Podle našeho nejlepšího vědomí však nebyly provedeny žádné systematické analýzy chemorezistence spojené s ovariancancer, i když jsou naléhavě vyžadovány kvůli hlavní roli chemorezistence při recidivě onemocnění. V této studii, Cancer Genome Atlas (TCGA) RNA-sequencing(RNA-seq) data byla použita, aby prošetřila, zda JAKO události couldserve jako prediktory primární bázi platiny chemotherapyresistance v serózní ovariální karcinom.

Materiály a metody,

sběr Dat

JAKO profily byly analyzovány pomocí TCGA SpliceSeqtool verze 1 poskytována MD Anderson Cancer Center(https://bioinformatics.mdanderson.org/TCGASpliceSeq/)(29). Sedm typů JAKO události werequantified pomocí procent sestříhané-v (PSI) hodnota: Exon přeskočit(ES), alternativní promotor (AP), alternativní zakončení (NA),alternativní akceptor stránky (AA), alternativní dárce stránky (AD), retainedintron (RI) a vzájemně se vylučujících exonů (MĚ). Hodnoty PSI pro sedm typů as u ovariálního serózního cystadenomu (OV) byly staženy z Tcga SpliceSeq. Jako události se směrodatnou odchylkou>0.05 a hodnotou PSI >75% byly zahrnuty. Klinickéinformace pro kohortu TCGA-OV byla získána z tcgadatabázy (https://portal.gdc.cancer.gov/projects/TCGA-OV)(30). Jedinci, kteří splněna následující kritéria byly zahrnuty do této studie: i) Patientsdiagnosed s serózní ovariální karcinom; ii) u pacientů, kteří receivedplatinum-based chemoterapie; a iii) pacientů s dobře definedresponses na chemoterapii. Pacienti bez AS byli vyloučeni z této studie. Celkem 63 faktorů sestřihu ajejich informace byly získány z SpliceAid 2 (31). Z databáze TCGA byly také získány údaje o expresi mRNA úrovně tři.

Statistické analýzy

Jednorozměrné logistické regresní analýzy wereperformed k posouzení prediktivní hodnoty JAKO akce pro primaryplatinum chemoterapii na bázi odporu. Následně, horní 30most významné události z jednorozměrných analýz spadaly v multivariační logistické regresní analýzy buildprediction modelů pro každý typ události individuálně a provšechny typy JAKO události dohromady. Informační kritérium Akaike bylo použito pro výběr nejvhodnějšího modelu rizika (32). Přesnost predikce modelů rizik byla vyhodnocena analýzou provozní charakteristiky přijímače (Roc). Pacienti byli zařazeni do skupin s vysokým a nízkým rizikem, přičemž střední skóre bylo mezní hodnotou. Kaplan-Meierova analýza a log-rank test byly provedeny k odhadu rozdílu v celkové době přežití (OS) mezi skupinami s vysokým a nízkým rizikem.

Odpor-spojené sestřih faktor geny nedostatků pomocí jednorozměrné logistické regresní analýzy. Pearsonův korelační test byl použit ke stanovení toho, zda exprese genů expresního faktoru byla významně spojena s PSIvalues rezistence-Spojené jako příhody. Regulační networkmap byl postaven na základě významně korelovaných splicingfactors a jako události.

Všechny analýzy byly provedeny pomocí R (verze 3.5.2;www.r-project.org). P<0.05 byla považována za označíte statisticky významný rozdíl, pokud otherwisespecified. Rozdíly v clinicopathologic parametry betweenchemosensitive a jejichž nádor je chemorezistentní skupin, včetně věku, třídy,FIGO (Mezinárodní Federace Gynekologie a Porodnictví) stageand debulking stav (33), weretested tím, nepárový t-test nebo χ2 testu.

postupy

R byly použity k provedení jednorozměrných a mnohorozměrných logistických analýz a sestavení chemorezistenčních predikčních modelů. Rozrušené grafy byly generovány pomocí UpSetR (verze 1.4.0;http://cran.r-project.org/web/packages/UpSetR/index.html).Balíček pROC (verze 1.13.0; http://cran.r-project.org/src/contrib/Archive/pROC/)byl použit k vytvoření křivek ROC a k výpočtu plochy pod křivkou (AUC). Funkční Anotace Shrnutí výsledků nástroj release6.8 (https://david.ncifcrf.gov/summary.jsp) z databáze pro Anotace, Vizualizace, a Integrované Objev(verze 6.8) byl použit pro genovou ontologii (GO) (http://geneontology.org) analýzu odpovídajících genů (34). Interakce genu a korelační síť byly vizualizovány pomocí Cytoscape (verze 3.7.1; http://cytoscape.org).

výsledky

komplexní analýza AS událostí v datech OV

celkový proces této studie je popsán na obr. 1A. integrované aseventní podpisy pro 320 pacientů s OV byly kurátorovány z databáze tcga (tabulka I). Bylo identifikováno sedm typů AS událostí, jak je znázorněno na obr. 1B. Celkem 22,036 JAKO události weredetected v 7,404 genů, což naznačuje, že jeden gen může mít hadmore než jeden JAKO událost. Následující čísla JAKO události weredetected pro každý typ: 8,280 ES události v 3,835 geny; 1 535 pacientů RIevents v 1,073 geny; 4,841 AP události v 2,196 geny; 3,806 ATevents v 1,801 geny; 1,735 AD události v 1,291 geny; 1,741 AAevents v 1,357 geny; a 98 MĚ události v 96 genů (Obr. 1C). Nejběžnější typ událostí ASBYL ES, následovaný AP a AT událostmi.

Chemorezistence-související, JAKO eventsin OV údaje

jednorozměrné logistické regresní analýzy OVdata z TCGA databáze identifikován 915 JAKO akce spojená s chemoterapií rezistence u pacientů s OV (P<0.05;Tabulka SI). Mezi nimi bylo 151 Aseventů významně spojeno s rezistencí na chemoterapii (p< 0.01; Tabulka SII), 407 ASevents byly rizikové faktory pro chemoterapii odpor , a 508 jsou ochranné faktory pro chemotherapyresistance (NEBO<1). Distribuce 677 genů zapojených do 915AS události byly vizualizovány v rozrušeném grafu (obr. 2A). Celkem 640 genů mělo pouze jedentyp as události spojené s chemorezistencí, zatímco 37 genůmělo více než jeden typ as události spojené s nimi. Forexample, ES, AA a ad události v GPR56 byly všechny významně spojeny s chemorezistencí (TableSI).

GO bioinformatická analýza byla provedena na 677genech s as událostmi. V analýze GO bylo identifikováno celkem 13 biologických procesů a 6molekulárních funkcí (P<0,01; obr. 2B). Bylo zjištěno, že tyto geny jsou významně spojeny s „vazbou na proteiny“ a „negativní regulací transkripce z promotoru RNA polymerázy II“. Thegene interakce síťové analýzy pro tyto 677 genů odhalila ahub, že součástí RHOA, POLR2G, RPS9, DYNLL1 a RPL13A (horní 5genes s vyšší mírou konektivity) (Obr. 2C).

prediktorů Chemorezistence forpatients s OV

top-30 nejvýznamnějších událostí pro každý typ(kromě MĚ, který měl jen 6 akcí) a pro všechny typy ASevents byli vybráni jako kandidáti k identifikaci independentpredictive model pro chemorezistence v OV (Tabulka SIII). Multivariační logisticregression analýza byla provedena na 30 kandidáta události foreach JAKO typ a pro všechny typy kombinované, a Akaikeinformation kritéria byla použita pro výběr nejvhodnější riskmodel (32). Prediktivní modelyjsou uvedeny v tabulce II. Jako mezní hodnota bylo použito střední skóre, pacienti byli rozděleni do skupin s vysokým a nízkým rizikem a OR pro každý model byl vypočítán. Byly generovány Roc křivky a AUC byly určeny k vyhodnocení účinnosti chemorezistanceprediktivních modelů. Sedm prediktorů, které byly postaveny s použitímsedm typů AS událostí vykazovalo značnou sílu nerozlišující chemoterapeutickou odpověď pacientů s OV. Vzorové založena na ES události byl nejvíce efektivní prediktor mezi themodels založená na každý typ události, s AUC 0.894(Obr. 3). Model založený na všech typech událostí AS vykazoval nejlepší účinnost s AUC 0,931. Informace o JAKO událost kandidátů zapojeny v thismodel je uveden v Tabulce III.Tento model byl využit v jednorozměrné a vícerozměrné logisticanalyses chemoterapie odpor spolu s společné clinicalcharacteristics. Vysoce rizikové skóre bylo nezávislým rizikovým faktorem chemorezistence (tabulka IV).

To verify the prognostic value of these predictivemodels, Kaplan-Meier analysis and log-rank tests were performed foreach model. Výsledky ukázaly, že pacienti ve volném-rizikové skupiny riziko modely založené na AP, ES, RI a všech typů JAKO události měli kratší dobu přežití ve srovnání s pacienty v nízké rizikové skupiny (Obr. 4). V riziko modelu založeného na všechny typy JAKO události, medián OS času pro high – a low-risk skupiny byly 1,341 a 1,875 dnů (Obr. 4H).

potenciální korelační síť Assplicujících faktorů

AS je regulována primárně splicingovými faktory.Proto je důležité určit, zda klíčové faktory sestřihu regulují chemorezistenci spojenou jako události v OV. Univariatelogistické analýzy odhalily, že hladiny exprese mRNA pěti explicitních faktorů byly spojeny s chemorezistencí. Informationof tyto sestřihu faktorů byla získána z SpliceAid2 a bylto se zobrazí v Tabulce V. Následně,korelační analýzy, vyjádření úrovně z pěti splicingfactors a PSI hodnoty 151 JAKO události byly provedeny(P<0.01 v jednorozměrných analýz). Splicing korelační síťbyl generován z významných korelací (P<0,05; obr. 5A) mezi 70chemorezistence-Spojené jako události, počítaje v to 38 ochranné and32 nežádoucí jako události, a 5 sestřih faktory. Většina z theprotective JAKO události byly pozitivně korelovány s expressionof sestřih faktory, jako je AP PSI hodnotu SH3YL1 s expressionof PTBP1, AD PSI hodnotu RPL15 s výrazem YBX1, AP PSIvalue z CLUL1 s výrazem SYNCRIP. Většina nežádoucích ASevents byly negativně korelovány s výrazem splicingfactors, jako NA PSI hodnotu UBAP2L s výrazem TRA2B,ES PSI hodnotu RPS24 s výrazem SYNCRIP, ES PSI hodnotu ofRHOA s výrazem ELAVL4. Reprezentativní korelace mezi událostmi a faktory sestřihu jsou uvedeny v bodových grafech (obr. 5B-G).

Diskuse

Předchozí studie se zaměřovaly na funkci ofsingle JAKO události spojené s rakovinou vaječníků. Zvýšená exprese γ-glutamylcyklotransfer specifických pro glutathion byla spojena se špatnými výsledky ovariancancer (35). Vědci konstatoval, že zvýšené úrovni mezenchymálních sestříhané variantCD44s a snížená exprese epiteliální varianta CD44vpromotes epiteliální-mezenchymální přechod a invaze ovariancancer buňky (36). Varianta spojení tetraspaninu KAI1 zmírňuje jeho funkci potlačující nádor, indukuje migraci buněk a vede ke špatné prognóze (37). Citlivost na chemoterapii je hlavnífaktor ovlivňující přežití u serózního karcinomu vaječníků (38). Podle našeho nejlepšího vědomí však pouze několik studií zkoumalo potenciální roli ASevents v chemoterapeutické rezistenci rakoviny vaječníků (39,40). Bylo hlášeno, že přítomnost genu proteinu 1 spojeného s multirezistencí u ovariálních nádorů propůjčuje rezistenci na terapii oxorubicinem (39).Nadměrná exprese exonu skupiny 1 (ERCC1) s deficitem VIII je schopna zvýšit citlivost na cisplatinu v buněčných liniích rakoviny vaječníků snížením hladin proteinové exprese ERCC1 (40). Současné studie prokázaly, že ES případě genu ERCC1 byl ochranný faktor forchemotherapy odpor, s NEBO 0.069 a 95% CI 0,008-0.638 (Tabulka SI), indicatingthat tyto výsledky jsou v souladu s výše zmíněnou studii.Proto tyto studie prokázaly potenciální roli JAKO inchemotherapy odpor OV, a dále systematické studie ASsignatures v OV, mohou pomoci identifikovat potenciální biomarkery a cílech pro chemorezistence.

tato studie systémově analyzovat roli ofAS podpisy v chemoterapii odporu pomocí dat z 320patients s OV z TCGA databáze, a pak se postavil powerfulresistance prediktorů. Celkem bylo zjištěno 22 036 událostí v7 404 genech. Přibližně 38% událostí AS bylo ES a theriskový model založený na událostech ES vykazoval vysokou účinnost. ES událostimůže být validována pomocí PCR. Budoucí výzkum by tedy měl zkoumatasociace mezi ES příhodami a rezistencí na chemoterapii v moredetail. Prediktivní model založený na všech typech AS měl nejlepšíúčinnost, přičemž AUC křivky ROC dosáhla 0,931. To probíhá vyšší než AUC pro modely založené na jednom typu Šmirgl byl efektivnější než předchozí prediktory na základě singlemRNA výraz (AUC, 0.8056) (41),lncRNA podpis (AUC, 0.83) (42) nebo klinické sérového CA125/ascitesleptin (AUC, 0.846) (43). Tytokombinované výsledky naznačují, že tento model by mohl poskytnout přesnépředpisy rezistence na chemoterapii u pacientů s OV.

tato studie dále zkoumala potenciální úlohu faktorů sestřihu v rezistenci na chemoterapii. S chemoterapeutickou rezistencí bylo spojeno pět faktorů, které bylyjejich možné cíle byly identifikovány. Tyto výsledky naznačilyže faktory sestřihu se podílely na rezistenci na chemoterapii u pacientů se serózním karcinomem vaječníků. Je zapotřebí další práceurčit, zda regulace těchto specifických faktorů spojovánímohl zvýšit citlivost na chemoterapii a zabránit onemocněnívýskyt.

tato studie představila určitá omezení. Současná studie byla založena na RNA-seq datech z databáze TCGA.Je vyžadována validace pomocí jiných databází nebo větších kohortbudoucí studie. Četné sestřih akce a sestřih faktory může být spojena s biologickým chování OV nedostatků a měly by být dále hodnoceny v budoucnu experimentalstudies.

v souhrnu tato studie určila, že ASevents poskytly cenné prediktory rezistence na chemoterapii.Použitý model poskytoval účinnou stratifikaci rizik pro predikci rezistence na chemoterapii u pacientů s OV. Byla vytvořena splicingcorelační síť, aby prozkoumala potenciální vztah mezi faktory sestřihu a AS. Pro budoucí validaci byla identifikována řada hodnotných položek. Současné studyelucidated roli JAKO události v primární platinum-basedchemoresistance u pacientů s serózní ovariální karcinom a providedpotential cíle k překonání chemorezistence.

Doplňkový Materiál

Podpůrné Údaje

Podpůrné Údaje

Podpůrné Údaje

Poděkování

nelze použít.

finanční Prostředky

tato studie byla podpořena NationalNatural Science Foundation Číny (grant no. 81872125) a Výzkumném Fondu pro Vědu a Blaho Kariéru LiaoningProvince (grant no. 20170017).

dostupnost dat a materiálů

datové sady použité a / nebo analyzované během presentstudie jsou k dispozici od odpovídajícího autora na reasonablerequest.

příspěvky autorů

TS a QY navrhly studii. TS provedl statistické analýzy a napsal rukopis. QY revidoval a upravil rukopis. Všichni autoři přečetli a schválili finálmanuskript.

Etické schválení a souhlas toparticipate

V původním článku z datových souborů, trialswere schválen místní institucionální recenzi desky allparticipating center, a informovaný souhlas byl získán od allpatients.

souhlas pacienta se zveřejněním

neplatí.

konkurenční zájmy

autoři prohlašují, že nemají žádné konkurenční zájmy.

	Siegel RL, Miller KD a Jemal A: Cancerstatistics, 2018. CA rakovina J Clin. 68:7–30. 2018. Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Bray F, Ferlay J, Soerjomataram jsem, SiegelRL, LA Torre a Jemal A: Globální rakovina statistiky 2018: GLOBOCANestimates incidence a úmrtnosti po celém světě pro 36 druhů rakoviny in185 zemí. CA rakovina J Clin. 68:394–424. 2018. Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	LA Torre, Trabert B, DeSantis CE, MillerKD, Samimi G, Runowicz CD, Gaudet MM, Jemal a Siegel RL:Statistiky rakoviny vaječníků, 2018. CA rakovina J Clin. 68:284–296.2018. Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Jessmon P, Boulanger T, Zhou W andPatwardhan P: Epidemiologie a léčba vzory epithelialovarian rakoviny. Expert Rev Protinádorové Ther. 17:427–437. 2017.Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Bowtell DD, Böhm S., Ahmed AA, Aspuria PJ,Bast RC, Beral V, Berek JS, Birrer MJ, Blagden S, Bookman MA, etal: Přehodnocení rakoviny vaječníků II: snížení úmrtnostivysoce kvalitní serózní rakovina vaječníků. Nat Rev Rakovina. 15:668–679. 2015.Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Ryner L, Guan Y, Firestein R, Xiao Y, ChoiY, Rabe C, Lu Y, Fuentes E, Tuv LY, Lackner PAN, et al: Upregulationof Periostin a reaktivní Stroma je spojena s primarychemoresistance a předpovídá klinické výsledky v epithelialovarian rakoviny. Clinton Res. 21: 2941-2951. 2015. Zobrazit Článek: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Muñoz-Galván S, Felipe-Otevřený B,García-Carrasco M, Dominguez-Piñol J, Suarez-Martinez E,Kat-Sivianes EM, Espinosa-Sanchez, Navas jsem, Otero-Albiol D,Marin JJ, et al: Nové markery pro lidskou rakovinu vaječníků, které linkplatinum odpor do nádorových kmenových buněk, fenotyp a definenew terapeutické kombinace a diagnostické nástroje. J Exp ClinCancer Res. 38: 2342019. Přečtěte Si Více: Google Scholar : PubMed/NCBI
	van Zyl B, Tang D a Bowden NA:Biomarkery platinum rezistence u rakoviny vaječníků: Co může weuse ke zlepšení léčby. Rakovina Endokr Relat. 25: R303-R318. 2018.Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Shu T, Li Y, Wu X, Li B a Liu Z:Down-regulaci HECTD3 tím, inhibice HER2 je serózní ovariancancer buňky citlivé na platinové léčby. Rakovina Lett.411:65–73. 2017. Zobrazit Článek: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Bai L, Wang, Zhang Y, Xu X a Zhang X:Poražený z MALAT1 zvyšuje chemosenzitivitu ovariální cancercells cisplatinou prostřednictvím inhibice Notch1 signalizační dráha.Exp Cell Res.366:161-171. 2018. Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Bai H, Cao D, Yang J, Li M, Zhang Z andShen K: Genetická a epigenetická heterogenita epiteliální rakoviny vaječníků a klinické důsledky pro molekulárně zaměřenou terapii. J Cell Mol Med. 20:581–593. 2016. Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Konecny GE, Winterhoff B a Wang C:Gene-expression podpisy u rakoviny vaječníků: Slib andchallenges pro pacienta stratifikace. Gynecol Oncol. 141:379–385.2016. Zobrazit Článek: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Chon HS a Lancaster JM: Microarray-basedgene studie exprese u karcinomu vaječníků. rakovina. 18:8–15.2011. Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Salton M a Misteli T: Malé moleculemodulators Pre-mRNA sestřihu v léčbě rakoviny. Trendy Mol Med.22:28–37. 2016. Zobrazit Článek: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Narayanan SP, Singh S a Shukla S: sagaof rakoviny epigenetika: Propojení epigenetika na alternativní sestřih.Biochem J. 474: 885-896. 2017. Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Nilsen TW a Graveley BR: Rozšíření z eukaryotických proteomu pomocí alternativního sestřihu. Povaha.463:457–463. 2010. Zobrazit Článek: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Nakka K, Ghigna C, Gabellini D andDilworth FJ: Diverzifikace svalové proteomu throughalternative sestřih. Kostra Sval. 8:82018. Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Chang SH, Elemento O, Zhang J, Zhuang ZW,Simons M a Hla T: ELAVL1 reguluje alternativní sestřih z eIF4Etransporter na podporu postnatální angiogenezi. Proc Natl Acad SciUSA. 111:18309–18314. 2014. Zobrazit Článek: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Wang Y, Liu Y, Nie H Ma X a Xu Z:Alternativní sestřih z vnitřní ucho-vyjádřil geny. Přední Med.10:250–257. 2016. Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Lin. L, Park JW, Ramachandran S, Zhang Y,Tseng YT, Shen S, Waldvogel HJ, Curtis MA, Faull RL, Troncoso JC,et al: Transcriptome sequencing odhaluje nenormální alternativesplicing v Huntingtonovy choroby. Hum Mol Genet. 25:3454–3466.2016. Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Urbanski LM, Leclair N a Anczuków O:Alternativní sestřih vady rakovina: Spojování regulátorů a navazujících cílů, vede cesta k románu cancertherapeutics. Wiley Interdiscip Rev RNA. 9: e14762018. Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Martinez-Montiel N, Rosas-Murrieta NH,Anaya Ruiz M, Monjaraz-Guzman E a Martinez-Contreras R:Alternativní sestřih jako cíl pro léčbu rakoviny. Int J MolSci. 19 (pii): E5452018. Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Dvinge H, Kim E, Abdel-Wahab O a BradleyRK: sestřih RNA faktory, jako oncoproteins a nádorové supresory.Nat Rev Rakovina. 16:413–430. 2016. Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Sveen, Kilpinen S, Ruusulehto, LotheRA a Skotheim RI: Aberantní RNA sestřihu v rakovině; Expressionchanges a driver mutations of splicing factor genes. Onkogen.35:2413–2427. 2016. Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Shen Y, Wang Y, Wang C, Wu YN a Xing Y:PŘEŽÍT pro přežití analýza mRNA izoformy variace. Nat Commun.7:115482016. Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Píseň J, Liu YD, Su J, Yuan D, Slunce F andZhu J: Systematická analýza alternativního sestřihu signatureunveils prognostický prediktor pro renální renální karcinom čirých buněk.J Cell Physiol. 234:22753–22764. 2019. Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Zhu GQ, Zhou YJ, Qiu LX, B Wang, Yang, Y,Liao WT, Luo YH, Shi YH, Zhou J, Ventilátor J a Dai Z: Prognosticalternative mRNA sestřih podpis v hepatocelulární karcinom: Astudy na základě rozsáhlých sekvenčních dat. Karcinogeneze. Květen 17-2019.doi: 10.1093 / carcin / bgz073 (Epub před tiskem).Zobrazit Článek : Google Scholar
	Zhu J, Chen Z a Yong L: Systematicprofiling alternativního sestřihu podpis odhaluje prognosticpredictor pro rakovinu vaječníků. Gynecol Oncol. 148:368–374. 2018.Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Ryan M, Wong WC, Hnědá R, Akbani R, Su X,Koště B, Melott J a Weinstein J: TCGASpliceSeq kompendium ofalternative mRNA sestřihu v rakovině. Nukleové Kyseliny Rez.44:D1018–D1022. 2016. Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Berger AC, Korkut, Kanchi RS, Hegde JSEM,Lenoir W, Liu W, Liu Y, Ventilátor H, Shen H, Ravikumar V, et al: Komplexní Pánev-rakoviny, molekulární studie gynekologické a breastcancers. Rakovinová Buňka. 33:690–705.e9. 2018. Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	F Piva, Giulietti M, Burini AB andPrincipato G: SpliceAid 2: databáze lidských sestřih factorsexpression dat a RNA cíl motivy. Hum Mutat. 33:81–85. 2012.Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Akaike H: teorie Informace a anextension maximální pravděpodobnost principu. 2.Int. Sympo. onInformation Theor, 1972. https://doi.org/10.1007/978-1-4612-0919-5_38
	Jayson GC, Kohn ES, Kitchener HC andLedermann JA: rakoviny Vaječníků. Lanceta. 384:1376–1388. 2014.Zobrazit Článek: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Dennis G Jr, Sherman BT, Hosack DA, YangJ, Gao W, Lane HC a Lempicki RA: DAVID: Databáze pro anotace,vizualizace, a integrované objev. Genom Biol. 4: P32003.Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Goebel G, Berger R, Strasak JSEM, Egle D,Müller-Holzner E, Schmidt S, Rainer J, Presul E, Farář W, Lang S,et al: Zvýšená exprese mRNA variant sestřihu CHAC1 je spojena se špatným výsledkem u pacientů s karcinomem prsu a vaječníků. Br J Rakovina. 106:189–198. 2012. Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Bhattacharya R, Mitra T, Ray Čaudharí Písek Roy SS: Mezenchymální splice izoforma CD44 (CD44s) promotesEMT/invaze a dodává stonku-jako vlastnosti ovariální cancercells. Jiří Biochem. 119:3373–3383. 2018. Zobrazit Článek: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Upheber S, Karle, Miller J., Schlaugk S,Hrubá E a Reuning U: Alternativní sestřih z KAI1 zruší itstumor-tlumivé účinky na integrin avß3-zprostředkované vaječníků cancerbiology. Signál. 27:652–662. 2015. Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Markman M: cytostatika v řízení karcinom ovaria: Současný stav a emergingtherapeutic strategie. Trendy Farmakol Sci. 29:515–519. 2018.Zobrazit Článek : Google Scholar
	X, Ee, PL, Coon JS a Beck WT:Alternativní sestřih z multidrug resistance protein 1/ATPbinding cassette transporter podčeledi genu v ovariální cancercreates funkční splice varianty a je spojena s increasedexpression z sestřih faktory PTB a SRp20. Clintonová Res.10:4652-4660. 2004. Zobrazit Článek: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Slunce, Y, Li T, Ma, K, Tian Z, Zhu Y, Chen Fand Hu G: dopady ERCC1 genu exon VIII alternativní splicingon cisplatina-rezistence u nádorových buněk vaječníků. Rakovina Invest.27:891–897. 2009. Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Zhao H, Sun Q, Li L, Zhou J, Zhang C, Chata, Zhou X, Zhang L, Wang B, Li, B, et al: Vysoké hladiny exprese aggf1 a MFAP4 předpovídají primární chemorezistenci na bázi platiny ajsou spojeny s nepříznivou prognózou u pacientů s karcinomem serózovarií. J. 10:397–407. 2019. Zobrazit Článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Liu R, Zeng Y, Zhou CF, Wang Y., Li X, LiuZQ, Chen XP, Zhang W a Zhou HH: Dlouhé noncoding RNA expressionsignature předvídat na bázi platiny chemoterapeutické citlivost ofovarian pacientů s rakovinou. Sci Rep. 7: 182017. Zobrazit Článek: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Matný já, Garde-Granger P, Bessette P andPiché: Sérového CA125 a ascites leptin úroveň poměru predictsbaseline klinickou rezistenci na první linii na bázi platiny léčbu a špatnou prognózou u pacientů s high grade serózní ovariancancer. Am J Cancer Res.9:160-170. 2019.PubMed / NCBI