TEXT

CHD1 gen kóduje všude vyjádřil ATP závislé chromatin remodeling protein, který reguluje otevření chromatinu a hraje roli v transkripci (souhrn Pilarowski et al., 2018).

myší gen ‚chromodomain helicase DNA binding protein-1‘ (Chd1) byl izolován Delmas et al. (1993) při hledání proteinů, které váží prvek promotoru DNA. Přítomnost chromo (modifikátor organizace chromatinu) domén a helikázy/ATPázy související s SNF2 vedla ke spekulacím, že tento gen reguluje strukturu chromatinu nebo transkripci genu. Woodage et al. (1997) klonován a charakterizován 3 román lidských genů souvisejících s myší Chd1 genu, označované jako CHD1, CHD2 (602119), a CHD3 (602120). Lidské CHD1 kóduje 1,709-aminokyselin předpověděl protein, který sdílí 95.5% identitu s 1,711-aminokyselin myši Chd1 polypeptid. Zkoumání sekvenčních databází odhalilo několik dalších příbuzných genů, většina z nich nebyla známá jako myší Chd1, čímž se získalo celkem 12 vysoce konzervované geny CHD z organismů tak rozmanitých jako kvasinky a savci. Hlavní oblast variace sekvence je v C-koncové části proteinů, oblast s aktivitou vázající DNA v myším Chd1. Cílená delece jediného genu CHD Saccharomyces cerevisiae prokázala, že deleční kmeny byly méně citlivé než wildtyp na cytotoxický účinek 6-azauracilu. Toto zjištění navrhl Woodage et al. (1997), že zvýšená transkripční zatčení v RNA polymeráza II pozastavení stránek z důvodu 6-azauracil vyvolané nukleotidů bazén vyčerpání byla snížena na odstranění napětí a že kvasinky CHD1 inhibuje transkripci. Toto zjištění, spolu s známé role jiných proteinů s chromo nebo SNF2-související helicase/Atpázové domény, navrhl, že změna expresi genu CHD geny by mohly nastat tím, že modifikace chromatinu, strukturu, která by mohla změnit přístup transkripční aparát pro své chromozomální DNA šablony.

Kvasnice SAGA (Spt-Ada-acetyltransferázu Gcn5) a SLIK (SAGA-like) jsou 2 vysoce homologní a zachovaných multisubunit KLOBOUK komplexy, které přednostně acetylate histonu H3 (viz 602810) a H2B (viz 609904) a deubiquitinate histonu H2B. Pray-Grant et al. (2005) identifikoval chromatin remodelační protein Chd1 jako součást SAGA a SLIK. Jejich zjištění vyplynulo, že 1 z 2 chromodomains z Chd1 specificky interaguje s denaturovaným lys4 značku na histonu H3, která je spojena s transkripční aktivitou. Dále SLIK komplexní ukázal zvýšenou acetylaci z metylovaných substrátu, a tato činnost byla závislá na funkční methyl-binding chromodomain, a to jak in vitro a in vivo.

Flanagan et al. (2005) popsal strukturu tandemového uspořádání lidských CHD1 chromatomains a jeho interakce s histonovými ocasy. Na rozdíl od HP1 (viz 604478) a Polycomb (viz 602770) proteiny, které používají jeden chromodomains vázat se na jejich methylovaných histonů H3 ocasy, 2 chromodomains z CHD1 spolupracovat, komunikovat s 1 methylovaných H3 ocas. Flanagan a kol. (2005) ukázali, že lidské CHD1 dvakrát chromodomains cíl lysin-4-methylovaných histonů H3 ocas (H3K4me), punc aktivní chromatin. Rozpoznávání methylamonia zahrnuje 2 aromatické zbytky, nikoli aromatickou buňku 3-reziduí používanou chromodoménami proteinů HP1 a Polycomb. Kromě toho, unikátní vložky do chromodomain 1 CHD1 blok očekávané stránky H3 ocas závazné vidět v HP1 a Polycomb, místo toho režie H3 vazby na drážku v interchromodomain křižovatce.

Gaspar-Maia et al. (2009) prokázal, že faktor remodelace chromatinu Chd1 je nutný k udržení otevřeného chromatinu pluripotentních myších embryonálních kmenových buněk. Chd1 je euchromatinový protein, který se spojuje s promotory aktivních genů a downregulace Chd1 vede k akumulaci heterochromatinu. Embryonální kmenové buňky s deficitem Chd1 již nejsou pluripotentní, protože nejsou schopny vést k primitivnímu endodermu a mají vysoký sklon k nervové diferenciaci. Dále je Chd1 nutný pro účinné přeprogramování fibroblastů do stavu pluripotentních kmenových buněk. Gaspar-Maia et al. (2009) k závěru, že Chd1 je důležité pro otevření chromatinu a pluripotency embryonálních kmenových buněk, a pro přeprogramování somatických buněk na pluripotentní stav.

Zhao et al. (2017) se snažil identifikovat „synteticky esenciální“ geny v rakovině: ty, které jsou občas odstraněny u některých druhů rakoviny, ale jsou téměř vždy zachovány v souvislosti se specifickým nedostatkem tumor-supresoru. Předpokládali, že takové synteticky esenciální geny budou terapeutickými cíli u rakovin, které mají specifické nedostatky potlačující nádor. Kromě známých syntetických smrtící interakce, tento přístup odhalil chromatinu helicase DNA-vázající faktor CHD1 jako domnělý syntetické podstatné v genu PTEN (601728)-nedostatečné rakoviny. U karcinomů prostaty a prsu s deficitem PTEN byla deplece CHD1 hluboce a specificky potlačena proliferace buněk, přežití buněk a tumorigenní potenciál. Mechanicky, funkční PTEN stimuluje GSK3-β (605004)-zprostředkovaná fosforylace CHD1 degron domény, který podporuje CHD1 degradace pomocí β-TrCP (BTRC; 603482)-zprostředkované ubikvitinace-proteazomové dráhy. Naopak nedostatek PTEN má za následek stabilizaci CHD1, která zase zabírá trimethyl lysin-4 Histon H3 (H3K4me3; viz 602810) modifikace pro aktivaci transkripce protumorigenní genové sítě TNF (191160)-NF-kappa-B (viz 164011). Zhao et al. (2017) dospěl k závěru, že jejich studie zjistila, že román PTEN dráhy ve rakovina a poskytla rámec pro objev ‚trackovatelný cíle v rakoviny, které harbor konkrétní tumor-supresorových nedostatky.

Woodage et al. (1997) mapoval lidský gen CHD1 na 5q15-q21 PCR screeningem knihovny Ceph YAC.

V 5 nesouvisející dívky s Pilarowski-Bjornsson syndrom (PILBOS; 617682), Pilarowski et al. (2018) identifikovaly heterozygotní missense mutace v genu CHD1 (viz např. 602118.0001-602118.0004). Jsou identifikována heterozygotní mutace v CHD1 v další dívka s neurologického onemocnění, ale také nosila biallelic, pravděpodobně patogenní mutace v WDR62 gen (613583), a proto nebyla dále zkoumána. Všichni pacienti byli identifikováni pomocí sekvenačních studií celého exomu a spolupráce s dalšími vědci prostřednictvím databáze GeneMatcher. Všech 5 zbývajících pacientů mělo mutace ovlivňující ztrátu argininu a několik mutací bylo umístěno ve strukturálně důležitých oblastech. Buňky odvozené od jednoho z pacientů vykazovaly globální zvýšení uzavřené modifikace chromatinu (H3K27me3) ve srovnání s kontrolními buňkami, což naznačuje, že mutace měla funkční účinky. U ostatních pacientů nebyly provedeny in vitro funkční studie a studie buněk pacienta. Autoři identifikovali 3 dříve popsaných pacientů ve velkých průzkumů z jedinců s autismem, kteří měli de novo missense (L1016V a R1203Q) a nesmysly (Leu1517fsTer) mutace v genu CHD1 genu; nicméně, fenotypové informace uvedené v těchto zprávách byla omezena. Další pacient s delecí zahrnující RGMB gen (612687) a většina z CHD1 genu byly hlášeny, ale to dítě neměl psychomotorické abnormality. Pilarowski et al. (2018) dospěl k závěru, že missense mutace v genu CHD1 genu může způsobit vývojových vad přes dominantní negativní vliv, spíše než prostřednictvím haploinsufficiency.