TEXT

znak čísla (#) se používá s tímto vstupem, protože křehké rohovky syndrom-1 (BCS1) je způsoben homozygotní mutace v ZNF469 gen (612078) na chromozomu 16q24.

Křehké rohovky syndrom (BCS) je charakterizována modré skléry, rohovky prasknutí po menší trauma, keratokonus či keratoglobus, hyperelasticity kůže a hypermobilitou kloubů (Al-Hussain et al., 2004). Je klasifikován jako forma Ehlers-Danlosova syndromu (Malfait et al., 2017).

Genetická Heterogenita Křehké Rohovky Syndrom,

Křehké rohovky syndrom-2 (BCS2; 614170) je způsobena mutací v PRDM5 gen (614161) na chromozomu 4q27.

kyphoscoliotic typ Ehlers-Danlos syndrom (EDS VI; 225400) byla najednou rozdělena do EDS VIA (s lysyl hydroxylázy deficit) a EDS VIB (s normální lysyl hydroxylázy činnost). Označení EDS VIB bylo poté považováno za syndrom křehké rohovky. Další entita dříve nazývaná EDS VIB je nyní známá jako muskulokontrakturní Typ EDS (601776), způsobený mutací v genu CHST14 (608429).

Bertelsen (1968) popsal sestra a bratr, se narodil první bratranec rodiče, s modré skléry a křehké rohovky. Sestra měla při narození modrou skleru a ve věku 2 let měla po menším pádu prasklou pravou rohovku. Oprava byla neúspěšná a oko bylo enukleováno. O rok později se představila s prasknutím levé rohovky, opět po mírném nepřímém traumatu. Rána se v průběhu času úspěšně uzavřela, ale oko se později stalo amaurotickým, pravděpodobně kvůli oddělení sítnice; kromě toho byl průměr rohovky tohoto oka podstatně větší než obvykle (14 mm). Její mladší bratr byl také poznamenat, že mají velmi modré skléry, a oční vyšetření na 1 měsíc věku ukázala rohovky průměru 11 mm, hlubší, než normální přední komory, a 10-dioptrie krátkozrakosti. Ve věku 1 roku byly průměry rohovky 12 mm s normálním zakřivením a vyšetření štěrbinovou lampou v anestezii ukázalo velmi tenkou rohovku, která byla přibližně jedna třetina normální tloušťky, s hlubší než normální přední komorou. Fundi byly normální, a nebyl tam žádný důkaz vykopaných disků. Při narození utrpěl zlomeninu distálního humeru, ale rentgenové vyšetření ukázalo normální hustotu kostí a nedošlo k žádným dalším zlomeninám. Mikroskopické vyšetření sestry enukleovaného oči ukázal, že rohovky ředění byl lokalizován do Bowmanovou membránou a substantia propria, která Bertelsen (1968) poznamenal, jsou segmentovaného původu, jako bělma; tloušťka Descemet membrány a endotelu nebyla ovlivněna. Ztenčení rohovky a skléry bylo částečně způsobeno sníženým počtem lamel a částečně snížením tloušťky jednotlivých lamel, které také obsahovaly nadměrné množství retikulárních vláken. Epitel rohovky měl normální počet buněčných vrstev. Bertelsen (1968) dospěl k závěru, že tento fenotyp zastoupen segmentovaného dysgenezí. Rodiče, 2 sestry a bratr měli normální oči bez krátkozrakosti. Postiženou sestru, která nevykazují žádné příznaky Marfanův syndrom (viz 154700) nebo Ehlers-Danlosův syndrom, a tam byl žádné rodinné historie křehkosti kostí.

Stein et al. (1968) uvádí, křehké rohovky spojené s modré skléry v 2 Tuniské Židovské bratry příbuzenské svazky s rodiči, což naznačuje autosomálně recesivní dědičnost. Hyams et al. (1969) hlásil postiženého tuniského židovského chlapce, který mohl být příbuzný s pacienty Stein et al. (1968) protože “ obě rodiny pocházejí ze stejného města v Tunisku.’Badtke (1941) uvádí, 2 sestry, narodil se z příbuzenské svazky rodiče, s modré skléry a keratoconus z jižního Tyrolska. Tucker (1959) hlásil poruchu u bratra a sestry s rodiči prvního bratrance a Arkin (1964) popsal postiženého 17letého chlapce. Funkce zahrnuty modré skléry; velké, zataženo, tenké, vyklenuté rohovky, poznamenal, ze brzy v životě, a napodobování buphthalmos ale doprovázeno normální nitrooční tlak; křehkost rohovky při opakovaném prasknutí; zubní abnormality poněkud jako osteogenesis imperfecta; abnormální sklony k zlomenina kosti; dlouhé, štíhlé, hyperextensible prsty; a kýly. Tuniské případy Stein et al. (1968) a Hyams et al. (1969) měl červené vlasy, což je v této skupině dostatečně neobvyklé zjištění, které autorům naznačuje, že je součástí syndromu. U keratoglobusu je ztenčení rohovky generalizované nebo na periferii, zatímco u keratokonu je to hlavně centrální.

Greenfield et al. (1973) hlásili 2 postižené Sibiře s rodiči prvního bratrance.

Judisch et al. (1976) studoval 2 bratry s fragilitas oculi a dalšími abnormalitami a zjistil normální aktivitu lysylhydroxylázy, čímž odlišil poruchu od EDS VIA. Kadle a spol. (1985) studoval 3 sestry s fenotypem EDS VI, ale normální lysylhydroxylázou a dalším rysem makrocefalie. Při přezkumu byl učiněn závěr, že 2 Sibiři hlášené Judisch et al. (1976) měl také makrocefalii a Cadle et al. (1985) navrhl, že makrocefalie a fenotyp EDS VI byl recesivní entitou.

Ticho et al. (1980) popsal bratr a sestra, ve věku 16 let a 8 let, s rudými vlasy, modré skléry, jednotné keratoglobus, a velmi tenké corneae s několika leucomata z předchozí spontánní perforace. Nebyly nalezeny žádné systémové projevy a vyšetření krve bylo normální. Jejich 3 sourozenci a jejich rodiče, první bratranci tuniského židovského původu, měli tmavé vlasy a žádné abnormality očí.

Zlotogora et al. (1990) identifikovali 2 skupiny pacientů se syndromem křehké rohovky. První skupina, složená z 5 rodin tuniského židovského původu, byla u všech postižených jedinců charakterizována červenými vlasy. Ve druhé skupině 9 rodin různých etnických původů vykazovalo normální rozložení barvy vlasů u postižených osob. Zlotogora a kol. (1990) navrhl, že lokus pro gen může být úzce spojena s lokus pro gen, který je zodpovědný za barvu vlasů, s vazebné nerovnováhy v Tuniské Židy.

Royce et al. (1990) popsal křehkou rohovku a modrou skleru ve spojení s červenými vlasy u 4leté dcery zdravých, pokrevních syrských rodičů. Mezi další vlastnosti patřila hyperextenzibilita kloubů, měkká kůže, a dysplastické ušní boltce s neobvykle měkkou chrupavkou. Elektronová mikroskopie ukázala dramatické ultrastrukturální změny v dermis: rozložené po celé její tloušťce byly „otvory“ široké 20-60 mikronů nebo prostory bez vláken naplněné amorfním materiálem.

Al-Hussain et al. (2004) popsal 23 pacientů se syndromem křehké rohovky ze 13 blízkovýchodních rodin (9 ze Saúdské Arábie, 2 ze Sýrie, 1 z Jordánska a 1 z Jemenu). U 17 pacientů bylo zaznamenáno celkem 28 příhod ruptury rohovky; 9 z těchto pacientů mělo bilaterální ruptury. Ve věku 4 let mělo 50% pacientů rupturu rohovky. Modré sklery byly přítomny u všech 22 vyšetřených pacientů a 20 pacientů mělo laxnost kloubů. Většina pacientů měla také hyperelasticitu kůže bez nadměrné křehkosti. Všech 19 vyšetřených pacientů biochemicky vykazovalo normální aktivitu lysylhydroxylázy.

Christensen et al. (2010) restudied bratr a sestra s křehké rohovky syndrom, který byl původně hlášené Bertelsen (1968) jako s dysgenezí mesodermalis corneae et bělma.“Obě sibiřky, narozené prvorozeným norským rodičům, měly výrazně modré sklerae a tenkou rohovku. U dívky došlo k prasknutí rohovky v obou očích po mírném nepřímém traumatu. Byly přítomny Megalocornea, hluboké přední komory a těžká krátkozrakost. Christensen et al. (2010) zkoumal 8 členů ve 3 generacích rodiny. Ve věku 42 let a 48 let byli oba postižení jedinci slepí kvůli odchlípení sítnice a sekundárnímu glaukomu. Měli extrémně tenké a vypouklé rohovky, sametovou kůži, kaštanové vlasy, skoliózu, sníženou kostní minerální hustotu (BMD), zubní anomálie, ztrátu sluchu a drobné srdeční vady. Christensen et al. (2010) dospěl k závěru, že BCS je porucha, která postihuje různé pojivové tkáně. Autoři poznamenali, že u této poruchy nebyla dříve hlášena snížená BMD a atypická morfologie zubní korunky. Se sourozenci, kteří byli pouze členové rodiny, mít červené vlasy, bylo zjištěno, že homozygotní pro společné červené vlasy varianta R151C v MC1R genu (155555.0004). Christensen et al. (2010) navrhl, že spojení s červenými vlasy u některých jedinců s BCS pravděpodobně nastane náhodou.

Khan et al. (2010) uvádí příbuzenské svazky Syrské rodiny, v níž 2 sibirek měl křehké rohovky syndrom a 1 sib měl modré skléry. Starší postižené sib byl 13-letý chlapec, který měl modré skléry poznamenal při narození a utrpěl bilaterální rohovky prasknutí na 2 let se vzhledem k menší trauma, s více rohovky operace, což vede k souchotin. Vyšetření odhalilo bilaterální ftizikální oči s modrými sklerami. Jeho kůže byla tenká a sametová s výraznými podkožní žíly a rozptýlené malé jizvy na všech končetinách, ale tam byl žádný abnormální pružnost nebo kloubní hypermobilita. Měl také mírně klenuté patro, bilaterální valgusovou nohu a hallux valgus a normální hustotu kostí. Jeho 8letá sestra měla modré sklery a keratoglobus; vyšetření štěrbinovou lampou odhalilo tenké rohovky a zákal rohovky v levém oku kvůli dřívějšímu oddělení membrány Descemet. Měla tenkou sametovou kůži s výraznými podkožními žilkami, ale bez abnormální elasticity nebo zjizvení, a měla významnou hypermobilitu kloubů. Kromě toho, že zobrazí frontálním výrůstkem, klenuté patro, pectus carinatum, bederní lordóza, a bilaterální talipes valgus; rentgen potvrdil, nepravidelné kalvě, přehnané bederní lordózy, a bilaterální talipes valgus, s normální kostní hustoty. 4letá sestra měla při narození modré sklery, ale oční vyšetření bylo normální a fyzické vyšetření bylo všední.

protože všichni kromě 1 hlášených tuniských židovských pacientů se syndromem křehké rohovky měli červené vlasy, Abu et al. (2006) genotypizovali 4 takto postižené jedince ze 3 rodin, včetně 2 sibirek hlášených Ticho et al. (1980), s markery nacházející se v blízkosti melanocortin-1 receptor (MC1R; 155555), hlavní gen zodpovědný za zrzavé vlasy. Všichni 4 pacienti měli společný haplotyp v homozygotní stav pro 16q24 značky; stejný haplotyp nebyl nalezen v žádném 52 kontrolními jedinci (p méně než 0.00001). Lokus BCS byl tedy mapován na interval 4,7 Mb mezi markery D16S3423 a D16S3425. V 1 hlásil Tuniský Židovský pacient s tmavými vlasy, Abu et al. (2006) identifikovali stejné rodové chromozomu; nicméně, oni také identifikovány částečné chromozomu 16 uniparental disomy, která definovala telomerické hranice, která vyloučeno MC1R z vazby interval a představovaly pro pacienta je nedostatek červených vlasů.

u vysoce inbrední Palestinské rodiny se syndromem křehké rohovky, u které byla vyloučena vazba na lokus EDS VI na chromozomu 1p36. 22, Abu et al. (2008) analyzovali markery na chromozomu 16q24 a získali maximální skóre lod 4,01 na D16S3420. Haplotyp analýza nedotčena člena rodiny uvedly, že kauzální gen musí být umístěn telomerické na D16S3422, a v kombinaci s daty z Tuniské Židovské pacientů dříve studoval Abu et al. (2006) byl lokus genu choroby mezi D16S3422 a D16S3425 zúžen na 2, 8 Mb.

syndrom křehké rohovky je autozomálně recesivní porucha (Abu et al., 2008).

Abu et al. (2008) analyzoval kandidátský Gen ZNF469 ve 4 tuniských židovských rodinách, z nichž jedna byla rodina původně hlášená Ticho et al. (1980), a 1 Palestinské rodiny s křehké rohovky syndrom-1 a zjištěné homozygotnosti pro 2 různé 1-bp delece (612078.0001 a 612078.0002, v tomto pořadí), které nebyly nalezeny v etnicky uzavřeno kontroly.

u bratra a sestry se syndromem křehké rohovky, které byly původně hlášeny Bertelsenem (1968), Christensen et al. (2010) identifikovala homozygotní mutaci v genu ZNF469, která ovlivnila čtvrtou z 5 domén zinkových prstů (612078.0003).

u postižených sibirek z pokrevní Syrské rodiny se syndromem křehké rohovky (BCS1), Khan et al. (2010) identifikovala homozygotnost pro nesmyslnou mutaci v genu ZNF469 (612078.0004).

Burkitt Wright et al. (2011) poznamenal, že fenotypové spektrum v BCS pacientů s mutací v ZNF469 nebo PRDM5 (614161) geny jsou velmi podobné, ne-li totožné (viz BCS2, 614170), což naznačuje, že 2 geny fungují ve stejné vývojové cesty. Kvantitativní PCR z mutantní fibroblastů od BCS1 a BCS2 pacientů ukázala, že mutace v obou ZNF469 nebo PRDM5 způsobuje značné down-regulaci genů kódujících molekuly zapojené v extracelulární matrix vývoj a údržbu ve srovnání s kontrolami.

Walker et al. (2004) zkoumal kultivovaných fibroblastů od 4 pacientů s klinickými rysy podobné těm, EDS VI, ale kteří měli normální hladiny lysyl hydroxylázy-1 (LH1; PLOD1; 153454). I když normální hladiny LH1 mRNA byly pozorovány u všech 4 pacientů, u 2 pacientů hladiny LH2 (PLOD2; 601865) mRNA byla snížena o dalších 50%, a podobný pokles byl zaznamenán v LH3 (PLOD3; 603066) mRNA v dalších 2 pacientů. Zřetelný vzor kolagenu zesíťovává, orientační snížil lysyl hydroxylace, může být identifikován v EDS PROSTŘEDNICTVÍM pacientů, ale nebyla tam žádná jasná korelace mezi kolagenu crosslink vzor a změny v jednotlivých lysyl hydroxylázy mRNAs EDS VIB pacientů. U těchto pacientů byla vyloučena abnormalita tenascinu-X (600985). Tato studie naznačila, že základem pro EDS VIB je geneticky heterogenní, a že alternativní cesty kromě hydroxylace lysinu kolagenu může být ovlivněna.