20. srpna 2019, podle NCI Zaměstnanců

Jednu vlastnost nádorových buněk, které jim mohou pomoci získat a udržet oporu v těle, je jejich schopnost vyhnout se detekci a ničení lidského imunitního systému. Některé nádorové buňky například vytvářejí vyšší než normální množství proteinů nazývaných signály“ Nejezte mě“, které se nacházejí na povrchu buněk.

tyto proteiny „Nejezte mě“ jsou typem imunitního kontrolního bodu. Jsou „jako neviditelné pláště pro rakovinu“, které zabraňují detekci bílých krvinek zvaných makrofágy, pohlcují a pohlcují nádorové buňky, vysvětlil Irving Weissman, MD, Stanford University School of Medicine.

v nové studii Dr. Weissman a jeho kolegové zjistili, že protein zvaný CD24 je nový signál“ Nejezte mě“, o kterém se domnívají, že je potenciálním cílem imunoterapie rakoviny.

tým je zjištění naznačují, že rakovina vaječníků a triple-negativním karcinomem prsu, z nichž oba jsou notoricky těžké se k léčbě, patří mezi nádory, které by mohly být terčem blokování CD24, řekl Amira Barkal, M. D., Ph.d. student na Stanfordské univerzitě a vedoucí výzkumného týmu o nové studii, která byla zveřejněna 31. července v Přírodě.

je zapotřebí Další práce, aby lépe pochopit, CD24 roli v lidských nádorů a vyvinout léky, které mohou blokovat její činnost, řekla Susan McCarthy, Ph.d., z NCI je Rozdělení Biologie Rakoviny. Ale studie „poskytuje reálné možnosti“, které cílení CD24 může pomoci imunitní systém pacienta působí silněji proti některých druhů rakoviny, včetně rakoviny vaječníků a triple-negativním karcinomem prsu, pro které imunoterapie dosud prokázala omezenou účinnost, Dr. McCarthy řekl.

Většinu typů imunoterapie již v provozu cíl bílé krvinky zvané T-buňky, což jsou klíčové součásti těla, to druhé linii imunitní obrany, známý jako adaptivní imunity. Naproti tomu makrofágy, jejichž působení CD24 potlačuje, jsou součástí vrozeného imunitního systému-první linie obrany těla proti infekcím a abnormálním buňkám.

nová zjištění, řekl Dr. McCarthy, připomínají, že makrofágy, a nejen T buňky, mohou eliminovat rakovinné buňky.

Hledání Nových ‚nejez Mě‘ Signály

obvyklý účel „don t eat me“ signálů je udržet makrofágy z napadají normální buňky v těle. V posledním desetiletí, Dr .. Weissman laboratoř identifikovala tři další „nejez mě“ proteiny, PD-L1, CD47, a B2M, že rakovinné buňky použít k vyhnout makrofágy.

kromě toho, že slouží jako „don‘ t eat me“ signál pro makrofágy, PD-L1, který je přítomen na některých nádorových buněk, se váže na PD-1 imunitní checkpoint protein na T buňky, aby zase dolů adaptivní imunitní odpověď.

léčby, které se zaměřují na PD-L1 na nádorové buňky, se již používají k léčbě některých typů rakoviny a protilátky, které blokují CD47, jsou v raných klinických studiích. (Dr. Weissman je spoluzakladatel, ředitel, a konzultant ve společnosti, která je držitelem licencí na objevy založené na CD47.)

Protože ne všichni pacienti s nádory, které vyjadřují CD47 reagovat stejně na CD47-blokující protilátky, Barkal a další v Dr. Weissman laboratoř podezření, že některé nádorové buňky měly i další, dosud neznámé „nejez mě“ proteiny.

hledat nové „nejez mě“ proteiny, tým využil skutečnosti, že všechny tři dříve identifikovaných proteinů tohoto typu produkují podobné typy signálů uvnitř makrofágů. Tyto signály potlačují schopnost makrofágů pohltit buňky, řekl Dr. Weissman.

„Jsme začali hledat v různých lidských nádorů, aby zjistili, zda tam jsou další molekuly, které používají stejný typ signalizace mechanismus a jsou přítomny ve vysokých hladinách v různých typů nádorů. A tak jsme se dostali na CD24, “ řekl Barkal.

pomocí dat z programu Atlas genomu rakoviny a cílového programu NCI tým Stanford zjistil, že exprese genu CD24 byla vyšší u nádorů než v odpovídající normální tkáni. Exprese CD24 byla nejdramatičtěji zvýšena u rakoviny vaječníků. To byl také výrazně vyšší v triple-negativním karcinomem prsu, než u zdravých buňkách prsu nebo v estrogen a progesteron receptor–pozitivní rakoviny prsu.

V další experimenty, tým ukázal, že makrofágy, které infiltrují nádory komunikovat s CD24 přes receptor zvaný Siglec-10.

V Případě Blokování CD24

zjistit, zda CD24 je nový „nejez mě“ protein, výzkumníci použili gen-editační nástroj pro odstranění gen, který dělá CD24 bílkovin z laboratoře-dospělých lidských buněk rakoviny prsu řádek. Poté smíchali buňky s deficitem CD24 a normální buňky rakoviny prsu s lidskými makrofágy v laboratorních miskách.

„viděli Jsme, že buňky, které byly nedostatečné v CD24 byly pohlceny a jíst, nebo vymazány, makrofágy, mnohem snadněji než rakovinné buňky, které měl CD24,“ Barkal řekl.

Léčba nádorové buňky, které vyjadřují CD24—včetně těch od pacientů s metastazující rakovina vaječníků nebo triple-negativní karcinom prsu—s protilátka, která blokuje interakci mezi CD24 a jeho receptorů na makrofázích, Siglec-10, také posílil schopnost makrofágů jasné nádorové buňky. Naproti tomu protilátka blokující CD24 neměla žádný účinek na clearance makrofágů nádorových buněk, které postrádaly CD24.

experimenty na myších dále spojily CD24 s růstem nádoru a ukázaly, že může zastavit makrofágy v napadení nádorových buněk. Kromě toho, u myší s již zavedenou nádorů, léčba s pěti dávkami CD24-blokování protilátek v průběhu 2 týdnů snižuje růst nádoru ve srovnání s léčbou s non-CD24–cílené (ovládání) protilátek.

Proto, že některé nádorové buňky mohou mít zvýšené hladiny obou CD24 a CD47, tým také testoval účinky kombinované léčby s CD24 – a CD47-blokující protilátky na různých nádorových buněčných typů v laboratorní experimenty.

zjištění naznačují, že blokuje více „nejez mě“ proteiny mohou být více účinné při léčbě některých druhů rakoviny, výzkumný tým dospěl k závěru, že CD24 je dominantní „don t eat me“ signál v jiných druhů rakoviny, včetně rakoviny vaječníků a triple-negativním karcinomem prsu.

A protože CD24 úrovně jsou výrazně vyšší v některých nádorů, než v příslušné normální tkáně, Barkal řekl, CD24-blokování terapie by měl být schopen zaměřit a eliminovat nádorové buňky bez poškození zdravých buněk.

„Tato studie je důležitá, protože už jsme měli náznaky z předchozích studií, že pokud nádorových buněk má více ‚nejez mě proteinů, pak se budete muset blokovat více proteinů a zjistit, které z nich jsou kritické pro každý typ rakoviny,“ Dr. McCarthy řekl.

Kreslení Cestu Vpřed

v návaznosti na nové poznatky, Barkal řekl, „Budeme muset analyzovat více primárních nádorů od pacientů zjistit, do jaké míry CD24 je přítomen—a zjistil, že při vyšších úrovních—v prsu, vaječníků a jiných druhů rakoviny.“

budoucí práce bude také muset určit, zda existují další signály“ Nejezte mě“, které by měly být blokovány, řekl Dr. Weissman. Identifikovat ty, které jsou vyjádřeny v každém typu rakoviny, stejně jako v různých pacientů s stejný typ nádoru, řekl, může pomoci předpovědět, kteří pacienti budou reagovat na specifické terapie, které blokovat tyto signály, řekl.

V dlouhodobém horizontu, tým doufá, že k rozvoji CD24-blokující protilátky, které je bezpečné pro použití u lidí, a začít testování u pacientů, Barkal řekl.

„stále nevíme, zda CD24 blokáda bude účinné na jeho vlastní, v některých druhů rakoviny, nebo zda bude muset být kombinovány s jinými imunoterapie nebo jinými protinádorovými léky na optimalizaci vliv,“ Barkal řekl.

kromě toho Dr. Weissman varoval, zatímco tým použil ve svých laboratorních experimentech specifický typ lidského makrofágu, situace u pacientů bude pravděpodobně komplikovanější. Lidský imunitní systém zahrnuje mnoho podtypů makrofágů a jednotlivé lidské nádory mohou obsahovat více než jeden z nich, řekl.