Pacientů a Léčba

582 pacientů, kteří podstoupili randomizace, 287 byli léčeni přípravkem nivolumab a 268 byli léčeni docetaxelem. Pět pacientů ve skupině s nivolumabem a 22 ve skupině s docetaxelem nedostalo přiřazený studijní lék (obr. S1 v Dodatku). Minimální sledování celkového přežití bylo 13,2 měsíce.

Tabulka 1.Tabulka 1. Základní charakteristiky, stratifikační faktory a předchozí léčba.

střední věk pacientů byl 62 let. Většina pacientů měla skóre ECOG performance-status 1, měla rakovinu ve stadiu IV a byli současní nebo bývalí kuřáci (Tabulka 1 a tabulka S1 v doplňkovém dodatku). Výchozí charakteristiky byly vyvážené mezi léčebnými skupinami, s mírnou nerovnováhou mezi skupinami v procentech mužských pacientů a pacientů mladších 65 let.

byl podán medián 6 dávek (rozmezí 1 až 52) nivolumabu a 4 dávky (rozmezí 1 až 23) docetaxelu. Mezi pacienty ve skupině s nivolumabem dostalo 83% alespoň 90% plánované intenzity dávky. Mezi pacienty ve skupině s docetaxelem dostalo 66% alespoň 90% plánované intenzity dávky. Alespoň jednu dávku zpoždění došlo u 39% pacientů v nivolumab skupiny a v 37% v rameni s docetaxelem skupiny. Většina zpoždění v nivolumab skupiny (117 219 cykly ) a v rameni s docetaxelem skupiny (99 147 cyklů ) trvala 7 dní nebo méně; 45% zpoždění v nivolumab skupiny a 46% z těch, v docetaxel skupiny byly v důsledku nepříznivých událostí. Celkem 26% pacientů ve skupině s docetaxelem vyžadovalo snížení dávky.

V době průběžné analýzy, 15% pacientů v nivolumab skupina a žádní pacienti v rameni s docetaxelem skupiny bylo pokračování v léčbě (Tabulka S2 v Doplňkové Dodatku). Následnou systémovou léčbu rakoviny dostalo 42% pacientů ve skupině s nivolumabem a 50% pacientů ve skupině s docetaxelem. Ve skupině s nivolumabem dostávalo 23% pacientů následný docetaxel; 2% pacientů ve skupině s docetaxelem dostalo následnou imunoterapii (tabulka S3 v doplňkovém dodatku).

účinnost

celkové přežití

Obrázek 1.Obrázek 1. Celkové přežití, trvání odpovědi a přežití bez progrese.

Data jsou založena na 18. března 2015, zámek databáze. Analýzy celkového přežití a přežití bez progrese zahrnovaly všechny pacienty, kteří podstoupili randomizaci. Panel a ukazuje Kaplan-Meierovy křivky pro celkové přežití. Symboly označují cenzurované pozorování a vodorovné čáry míry celkového přežití po 1 roce. Panel B ukazuje charakteristiky odpovědi a progrese onemocnění hodnocené zkoušejícím podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů, verze 1.1. Tyče ukazují přežití bez progrese. Šipky označují probíhající reakci v době cenzury dat. Panel C ukazuje Kaplan–Meierovy křivky pro přežití bez progrese onemocnění, které bylo definováno jako doba od randomizace do data první zdokumentovaný případě progrese nádoru, smrt, nebo poslední nádoru posouzení, které by mohly být hodnoceny, než následné terapie (data-cenzurovat datum). Symboly označují cenzurované pozorování a vodorovné čáry míry přežití bez progrese po 1 roce.

celkové přežití bylo významně delší u nivolumabu než u docetaxelu (obrázek 1A). V době průběžné analýzy (minimální sledování celkového přežití, 13.2 měsíce), medián celkového přežití 12,2 měsíce (95% interval spolehlivosti , 9.7-15,0) s nivolumab a 9,4 měsíce (95% CI, 8.1 10.7) s docetaxelem, což představuje 27% nižší riziko úmrtí s nivolumab (poměr rizik, je 0,73; 96% CI 0,59-0.89; P=0,002). Celková míra přežití po 1 roce byla 51% (95% CI, 45 až 56) u nivolumabu a 39% (95% CI, 33 až 45) u docetaxelu.

Obrázek 2.Obrázek 2. Účinek léčby na celkové přežití podle podskupiny.

Data jsou založena na 18. března 2015, zámek databáze. Poměry rizik pro úmrtí nebyly počítány pro podskupin, které zahrnovaly experimentální skupiny s méně než 10 pacientů, včetně druhé linii terapie (1 pacient v nivolumab skupiny), nehlášeného Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) výkon-stav skóre (1 v docetaxel skupiny), a neznámý kouření (3 v nivolumab skupiny a 3 v docetaxel skupiny). ECOG performance-stav skóre v rozmezí od 0 do 5, s vyššími čísly označující větší postižení; skóre 0 znamená žádné symptomy, a 1 mírné příznaky. Podskupiny pacientů s ECOG výkonnostní stav skóre 1 v ceně 1 pacienta v rameni s docetaxelem skupiny, kteří měli skóre 1 na promítání, které splňují kritéria způsobilosti, ale jeho skóre se zhoršila po randomizaci vzhledem k třídě 3 perikardiální výpotek. V den 1 léčby bylo jeho skóre ECOG performance-status 3. Tento pacient byl zařazen do našich analýz, protože podstoupil randomizaci a byl součástí populace se záměrem léčit. EGFR označuje receptor epidermálního růstového faktoru, a KRAS Kirsten rat sarkom virový onkogenní homolog.

nebezpečí poměry v analýze celkového přežití oblíbené nivolumab po většinu pro různé předem specifikované podskupiny pacientů; výjimky byly podskupiny pacientů, kteří dostávali třetí linie léčby (66 pacientů), ti, kteří žili v rest-of-the-svět geografický region, který zahrnoval Jižní Ameriky, Asie a Austrálie (98), ty se centrální nervový systém metastáz (68), ti, kdo nikdy nekouřili (118), a ty s EGFR mutací–pozitivní stav (82) (Obr. 2 a Obr. S2 v Dodatku).

s dalším sledováním (minimum, 17.2 měsíce), medián celkového přežití 12,2 měsíce (95% CI, 9.7 15,1) s nivolumab a 9,4 měsíce (95% CI, 8.1 10.7) s docetaxelem, což představuje 28% nižší riziko úmrtí s nivolumab (poměr rizik, je 0,72; 95% CI, 0.60 na 0,88; P<0.001) (Obr. S3 v Dodatku). Po 18 měsících byla míra celkového přežití 39% (95% CI, 34 až 45) u nivolumabu a 23% (95% CI, 19 až 28) U docetaxelu.

objektivní odpověď

Tabulka 2.Tabulka 2. Nádorová odpověď nivolumabem versus Docetaxel u pacientů s pokročilým Nekvamózním nemalobuněčným karcinomem plic.

rychlost potvrzené objektivní odpovědi byla významně vyšší u nivolumab než s docetaxelem (19% vs. 12% , P=0.02) (Tabulka 2 a Obr. S4 v Dodatku). Medián doby do odpovědi byl 2,1 měsíce (rozmezí od 1,2 do 8.6) v nivolumab skupiny a 2,6 měsíce (rozmezí 1,4 až 6.3) v rameni s docetaxelem skupiny (Tabulka 2 a Obrázek 1B). Medián trvání odpovědi ve skupině léčené nivolumabem byl 17,2 měsíce (rozmezí 1,8 až 22.6+) a medián trvání odpovědi ve skupině s docetaxelem byl 5,6 měsíce (rozmezí 1,2 + až 15,2+).

Progression-free Survival

medián přežití bez progrese byl 2,3 měsíce (95% CI, 2.2 3.3) v nivolumab skupiny a 4,2 měsíce (95% CI, 3.5 4.9) v rameni s docetaxelem skupiny (Obrázek 1C). Míra přežití bez progrese onemocnění na 1 rok byla 19% (95% CI, 14 až 23) s nivolumab a 8% (95% CI, 5 až 12) s docetaxelem, a poměr rizika progrese nemoci nebo smrti bylo 0,92 (95% CI 0.77 1,1; P=0.39) (Obrázek 1C). Nebezpečí poměry v analýze přežití bez progrese číslicově oblíbené nivolumab po většinu pro různé předem specifikované podskupiny, s výjimkou podskupiny pacientů, kteří dostávali léčba třetí linie, zbytek-of-the-world geografické oblasti, ti, kteří nikdy nekouřili, osoby s nezjištěnou KRAS mutace (123 pacientů), a ty, kteří s EGFR mutací–pozitivní stav (Obr. S5 v Dodatku).

celkem 71 pacientů v nivolumab skupiny (24%) pokračovalo v léčbě po počáteční progrese, z nichž 16 (23%) má netradiční vzor prospěch. Charakteristiky pacientů, kteří byli léčeni po progresi onemocnění, včetně změn v nádorové zátěže v průběhu času, jsou uvedeny na Obrázku S6 a Tabulka S4 v Doplňkové Dodatku.

exprese PD-L1

z 582 pacientů, kteří podstoupili randomizaci, mělo 455 (78%) kvantifikovatelnou expresi PD-L1. Míra exprese PD-L1 byla mezi oběma skupinami vyvážená (tabulka S5 v doplňkovém dodatku). V době průběžné analýzy, test pro interakci navrhl, silný prediktivní vztah mezi PD-L1 exprese a klinického výsledku na všech úrovních exprese pro všechny účinnosti koncových bodů (Tabulka S6 v Doplňkové Dodatku).

Nivolumab byl spojen s delším celkovým přežitím a přežitím bez progrese (obr. S7 v Doplňkové Dodatku) a vyšší míra objektivní odpovědi (Tabulka S5 v Doplňkové Dodatku) než docetaxel ve stanovenou PD-L1 exprese úrovně 1% nebo vyšší, 5% nebo vyšší, a to 10% nebo vyšší. Přežití bez progrese ve všech stanovenou PD-L1 podskupin, na základě údajů z databáze zámek pro předběžné analýzy, je uveden na Obrázku S8A v Doplňkové Dodatku. Celkové přežití podle PD-L1 exprese úrovni, na základě údajů z července 2, 2015, zámek databáze, je uveden na Obrázku S8B v Doplňkové Dodatku; rozdíl v celkovém přežití mezi oběma studijních skupin u pacientů, jejichž nádory vyjádřil PD-L1 byl stále patrný s další navazující. Medián trvání odpovědi byl delší u nivolumabu než u docetaxelu napříč všemi hladinami exprese PD-L1 (tabulka S5 v doplňkovém dodatku).

bezpečnost

Tabulka 3.Tabulka 3. Nežádoucí účinky související s léčbou hlášené nejméně u 10% pacientů léčených Nivolumabem nebo docetaxelem.

frekvence nežádoucích událostí pro každý stupeň a jakékoliv příčiny byla podobná u obou skupin, ale méně nežádoucích účinků stupně 3 nebo 4 byly hlášeny s nivolumab než s docetaxelem (Tabulka S7 v Doplňkové Dodatku). Nežádoucí příhody související s léčbou byly nízké závažnosti s nivolumab a jsou méně časté s nivolumab než s docetaxelem (69% vs. 88% pacientů mělo událostí každém ročníku, a 10% vs. 54% události stupně 3 nebo 4) (Tabulka 3 a Tabulka S8 v Doplňkové Dodatku). Nejčastěji hlášené nežádoucí příhody související s léčbou jakéhokoliv stupně v nivolumab skupiny byly únava (16% pacientů), nauzea (12%), snížená chuť k jídlu (v 10%), a astenie (v 10%). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou jakéhokoli stupně ve skupině s docetaxelem byly neutropenie (u 31% pacientů), únava (u 29%), nauzea (u 26%) a alopecie (u 25%). Související s léčbou závažné nežádoucí účinky byly méně časté v nivolumab, než ve skupině docetaxelu skupina (7% vs. 20% pacientů mělo událostí každém ročníku, a 5% vs. 18% události stupně 3 nebo 4) (Tabulka S9 v Doplňkové Dodatku).

nejčastěji hlášené (≥2.5% pacientů) související s léčbou vyberte nežádoucí účinky jakéhokoliv stupně byly vyrážka (u 9% pacientů v nivolumab skupiny a 3% z těch, v docetaxel skupiny), pruritus (v 8% a 1%, respektive), erytém (v 1% a 4%), průjem (8% a 23%, příslušně), hypotyreóza (u 7% pacientů v nivolumab skupiny a nikdo v docetaxel skupiny), zvýšení alaninaminotransferázy úrovni (v 3% a 1%, respektive), zvýšení aspartátaminotransferázy úrovni (v 3% a 1%, respektive), reakce související s infuzí (v 3% a 3%, respektive), a pneumonitida (v 3% a <1%) (tabulka S10 v doplňkovém dodatku). Napříč kategoriemi, medián času do nástupu související s léčbou vyberte nežádoucí účinky všech stupňů v nivolumab skupině pohybovaly v rozmezí od 0,9 do 31.1 týdnů (Tabulka S11 v Doplňkové Dodatku).

pacientů, kteří měli před léčbou související vyberte nežádoucí událost v jakékoliv kategorii (Tabulka S11 v Doplňující Příloha), 11 až 70% bylo léčeno imunitní modulační činidla (obvykle glukokortikoidy), podle pokynů uvedených v protokolu. Napříč kategoriemi, 44 100% léčby související vyberte nežádoucí účinky vyřešen, s mediánem času do usnesení v rozmezí od 0,1 do 12.1 týdnů (Tabulka S11 v Doplňkové Dodatku). Medián času do vyřešení související s léčbou vyberte endokrinopatie nebylo dosaženo, protože podíl těchto událostí nebyly očekává, že k vyřešení. Frekvence nežádoucích účinků souvisejících s léčbou, závažných nežádoucích příhod a nežádoucích příhod vedoucích k přerušení studie léčiva byly podobné v podskupinách pacientů s PD-L1 exprese na úrovni 1% nebo vyšší, a ty, s PD-L1 exprese na úrovni nižší než 1% (Tabulka S12 v Doplňkové Dodatku).

Ukončení studie léku v důsledku nežádoucí příhody související s léčbou se vyskytly méně často s nivolumab než s docetaxelem (v 5% vs. 15% pacientů) (Tabulky S13 a S14 v Doplňkové Dodatku). Nejčastější s léčbou související nežádoucí příhody vedoucí k přerušení léčby byly pneumonitida v nivolumab skupiny (u 1% pacientů) a únava v docetaxel skupiny (3%).

jedno úmrtí v každé ze dvou léčebných skupin bylo hodnoceno zkoušejícím jako související s léčbou. Jeden pacient v nivolumab skupina zemřela na encefalitidu (který byl hlášen před uzamčení databáze, ale kauzalita se změnilo po uzamčení databáze), a u jednoho pacienta v rameni s docetaxelem skupiny zemřel febrilní neutropenie.