a léčba

Tabulka 1.Tabulka 1. Charakteristika pacientů na začátku léčby.

od srpna 2015 do listopadu 2016 bylo do matu 227 Část 1 zařazeno celkem 2876 pacientů; z těchto pacientů podstoupilo randomizaci 1739. Hlavním důvodem vyloučení bylo nesplnění zkušebních kritérií. Z 1189 pacientů, kteří byli PD-L1 exprese na úrovni 1% nebo více, 396 byly přiřazeny k přijímání nivolumab plus ipilimumab, 396 přijímat nivolumab v monoterapii, a 397 dostávat chemoterapii. Z 550 pacientů s PD-L1 exprese na úrovni nižší než 1%, 187 byli zařazeni tak, aby dostávali nivolumab plus ipilimumab, 177 přijímat nivolumab plus chemoterapie, a 186 dostávat chemoterapii. Minimální sledování celkového přežití bylo 29,3 měsíce. Přiřazení Trial-group jsou shrnuty na obrázku S2 a v tabulce S3. Charakteristiky pacientů byly ve výchozím stavu vyváženy napříč léčebnými skupinami (Tabulka 1 a tabulky S4 a S5).

Mezi pacienty, kteří měli progresi onemocnění během procesu, následné systémové léčby byl podáván v 43.6% pacientů, kteří dostávali nivolumab plus ipilimumab a v 55.8% těch, kteří dostávali chemoterapii; imunoterapie byl podáván v 42.4% z těch, v chemoterapii skupiny. Údaje o délce léčby, počtu dávek a následných terapiích v podskupinách PD-L1 a u všech pacientů jsou uvedeny v tabulkách S6, S7 a S8.

účinnost nivolumabu a ipilimumabu ve srovnání s chemoterapií

Obrázek 1.Obrázek 1. Celkové přežití u pacientů s hladinou exprese nádoru PD-L1 1% nebo více a v předem stanovených podskupinách.

Panel ukazuje primární koncový bod celkové přežití u pacientů, u kterých více než 1% nádorových buněk, vyjádřené PD-L1 (naprogramované death ligand 1) ve skupině, která dostávala nivolumab plus ipilimumab a ve skupině, která dostávala chemoterapii. Rovněž jsou uvedeny 1leté a 2leté míry přežití ve dvou skupinách. Panel B ukazuje riziko úmrtí podle různé předem specifikované podskupiny pacientů v Panelu. a. Na výkon-stav hodnocení Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), skóre 0 znamená, že pacient je plně aktivní, a skóre 1 znamená, že pacient je omezen ve fyzicky namáhavé činnosti, ale ambulantní. Stratifikovaný poměr rizik pro celkovou populaci je prokázán s 97,72% intervalem spolehlivosti (CI). CNS označuje centrální nervový systém.

u pacientů s hladinou exprese PD-L1 1% nebo více byl medián trvání celkového přežití 17.1 měsíce (95% interval spolehlivosti , 15.0 20,1) s nivolumab plus ipilimumab a 14,9 měsíce (95% CI, 12.7 16,7) s chemoterapií (P=0.007) (Obrázek 1A). Celkové přežití sazby na 1 rok a 2 roky byly 62.6% a 40,0%, respektive, s nivolumab plus ipilimumab, v porovnání s 56.2% a 32,8%, respektive, s chemoterapií. Míra celkového přežití byl signifikantně vyšší u pacientů, kteří dostávali nivolumab plus ipilimumab než u těch, kteří dostávali chemoterapii, ale proporcionální-nebezpečí předpoklad nebyl splněn. Poměr rizika úmrtí 0,79 (97.72% interval spolehlivosti, 0.65 0,96) (Tabulka S2) poskytuje celkový odhad dávek, a měly by být interpretovány v kontextu tvar křivky, která se vyznačuje tím, přechodné počáteční přínos v přežití s chemoterapií, následované dlouhodobým přínosem s nivolumab plus ipilimumab. Celkové přežití ve většině podskupin oblíbené nivolumab plus ipilimumab (Obrázek 1B); výjimkou byli pacienti s jaterní metastázy a těch, kteří nikdy nekouřili. Výsledky analýzy přežití bez progrese také upřednostňovaly nivolumab plus ipilimumab před chemoterapií (obr. Galaxie).

Obrázek 2.Obrázek 2. Celkové přežití u pacientů s hladinou exprese nádoru PD-L1 nižší než 1% a u všech pacientů.

prokázat, je, medián doby celkového přežití u pacientů ve skupině, která dostávala nivolumab plus ipilimumab a ve skupině, která dostávala chemoterapie mezi těmi, kteří měli nádor PD-L1 exprese na úrovni nižší než 1% (Panel a) a mezi těmi, v celkové populaci (Panel B). Rovněž jsou uvedeny 1leté a 2leté míry přežití ve dvou skupinách.

dále Jsme hodnotili nivolumab plus ipilimumab, v porovnání s chemoterapií, stanovenou deskriptivní analýza pacientů s PD-L1 exprese na úrovni nižší než 1% a v hodnocení pacientů. U pacientů s PD-L1 exprese na úrovni nižší než 1%, medián doby celkového přežití byl delší s nivolumab plus ipilimumab (17.2 měsíců; 95% CI, 12.8 22.0) než s chemoterapií (12.2 měsíců; 95% CI, na 9,2 na 14,3), poměr rizik pro úmrtí 0,62 (95% CI, 0.48 do 0,78) (Obrázek 2A). Tento přínos byl pozorován ve většině podskupin (obr. S4). Celkové přežití po dobu 2 let bylo 40,4% u nivolumabu plus ipilimumabu a 23,0% u chemoterapie.

Mezi všemi studii pacientů, bez ohledu na PD-L1 exprese úrovni, střední délka trvání a míra celkového přežití bylo vyšší u pacientů, kteří dostávali nivolumab plus ipilimumab než u těch, kteří dostávali chemoterapii, s délka 17,1 měsíců (95% CI, 15.2 na 19,9) a 13,9 měsíců (95% CI, 12.2 15,1), v tomto pořadí, a míra celkového přežití o 40,1% a 29,7%, respektive na 2 roky (Obrázek 2B); celkový přínos přežití byl ve většině podskupin konzistentní (obr. S5). Výhody pro nivolumab plus ipilimumab s ohledem na přežití bez progrese, míra objektivní odpovědi, trvání odpovědi byly také pozorovány u pacientů s PD-L1 exprese na úrovni nižší než 1% a ve všech pokusů pacientů (Obr. S6 a S7 a tabulka S9).

Sekundární Koncové Body v Hierarchické Testování

Účinnost přípravku Nivolumab plus Ipilimumab ve Srovnání s Nivolumab v Monoterapii a Nivolumab plus Chemoterapie

příspěvek ipilimumab byl vyhodnocen v analýze nivolumab plus ipilimumab, v porovnání s nivolumab v monoterapii u pacientů s PD-L1 exprese na úrovni 1% nebo více (Obr. S3) a u osob s úrovní exprese PD-L1 50% nebo vyšší (obr. S9 a tabulka S9). U pacientů s hladinou exprese PD-L1 1% nebo více byla míra celkového přežití po 2 letech 40.0% s nivolumabem plus ipilimumabem a 36,2% s nivolumabem v monoterapii. U pacientů s hladinou exprese PD-L1 50% nebo více byla 2letá celková míra přežití 48,1% a 41,9%. Procento pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi s nivolumab plus ipilimumab, v porovnání s nivolumab v monoterapii, byl 5,8% a 3,0%, v daném pořadí, mezi pacienty s PD-L1 exprese na úrovni 1% nebo více a 8,8% a 4,7%, v daném pořadí, mezi ty, kteří s PD-L1 exprese na úrovni 50% nebo více. Medián trvání odpovědi byl 23,2 měsíce (95% CI, 15,2 až 32.2) s nivolumab plus ipilimumab a 15,5 měsíce (95% CI, 12.7 na 23,5) s nivolumab v monoterapii u pacientů s PD-L1 exprese na úrovni 1% nebo více; mezi těmi, s PD-L1 exprese na úrovni 50% nebo více, medián trvání odpovědi byl 31,8 měsíce (95% CI, 18.7 není dosaženo) a 17,5 měsíce (95% CI, 13,5-31.0), resp.

Jsme také hodnotili přínos nivolumab plus ipilimumab, v porovnání s nivolumab plus chemoterapií, u pacientů s PD-L1 exprese na úrovni nižší než 1% (Obr. S6). Míra objektivní odpovědi byla 27.3% s nivolumabem plus ipilimumabem a 37,9% s nivolumabem plus chemoterapií. Po 2 letech byla celková míra přežití 40,4% a 34,7%. Medián trvání odpovědi byl delší u nivolumabu s ipilimumabem než u nivolumabu s chemoterapií (18,0 měsíce vs. 8,3 měsíce).

účinek exprese PD-L1 a nádorové mutační zátěže

obrázek 3.obrázek 3. Riziko úmrtí podle úrovně exprese tumoru PD-L1 a nádorové mutační zátěže.

je Uvedeno, je riziko úmrtí u pacientů, kteří dostávali nivolumab plus ipilimumab a u těch, kteří dostávali chemoterapii podle nádor PD-L1 exprese úrovni, nádor mutační (mut) zátěž, nebo oba v předem specifikovanou randomizovaných skupin nebo v průzkumné skupiny. Poměr rizik pro skupinu s PD-L1 exprese na úrovni 1% nebo více, je zobrazen s 97.72% interval spolehlivosti; stratifikovaný poměr rizika pro všechny pacienty a pacienty s PD-L1 exprese na úrovni 1% nebo více, jsou zobrazeny.

byl pozorován přínos celkového přežití u nivolumabu a ipilimumabu ve srovnání s chemoterapií bez ohledu na podskupinu úrovně exprese PD-L1. Průzkumná analýza dalších prahových hodnot exprese PD-L1, které se v současné době používají pro výběr monoterapie anti-PD-1, ukázala variabilnější přínos (obrázek 3). Mezi 679 pacienty (58.2%), u nichž nádor mutační zátěž byla hodnocena, podobný stupeň celkový přínos v přežití byl pozorován u pacientů, kteří dostávali nivolumab plus ipilimumab, bez ohledu na to, zda měli vysoké nádor mutační zátěž nebo nízké nádor mutační zátěže (≥10 vs. <10 mutací za megabase, respektive), a to navzdory předchozí pozorování zlepšila přežití bez progrese u pacientů s vysokým nádor mutační zátěž.11.

Kombinace dvou klíčových biomarkerů (PD-L1 exprese úrovni a nádor mutační zátěž) ani identifikovat podskupinu, která měla zvýšený rozsah prospěch s nivolumab plus ipilimumab v průběhu chemoterapie, přestože velikost vzorku se více skromný v těchto analýz. Například, celkové přežití přínos pro nivolumab plus ipilimumab, v porovnání s chemoterapií, u pacientů s vysokou PD-L1 exprese úrovni (≥50%) a vysokou nádor mutační zátěž byla podobná jako u pacientů s nízkou PD-L1 exprese úrovně (<1%) a nízký nádor mutační zátěž (Obr. 3 a Obr. S10).

bezpečnost

Tabulka 2.Tabulka 2. Nežádoucí účinky související s léčbou u všech příjemců nivolumabu plus ipilimumabu nebo chemoterapie.

údaje týkající se nežádoucích účinků u všech pacientů, kteří dostávali nivolumab plus ipilimumab nebo chemoterapii, jsou uvedeny v tabulce 2. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 nežádoucí účinky, které byly stanoveny zkoušejícím být ve vztahu k hodnocení léčby byla podobná jako ve skupině, která dostávala nivolumab plus ipilimumab a v chemoterapii skupiny (32.8% vs. 36.0%). Související s léčbou závažné nežádoucí účinky jakéhokoliv stupně byly častější s nivolumab plus ipilimumab, než s chemoterapií (24.5% vs. 13.9%), stejně jako s léčbou související nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby (18.1% vs. 9.1%). Nejčastější s léčbou související vyberte nežádoucí účinky nějakého stupně s potenciálem způsobit imunologické ve skupině, která dostávala nivolumab plus ipilimumab byly kožní reakce (34.0% pacientů) a endokrinní účinky (23.8%) (Tabulka S10). Léčba-související úmrtí došlo u 8 pacientů, kteří dostávali nivolumab plus ipilimumab a u 6 pacientů, kteří dostávali chemoterapii (Tabulka 2). Nežádoucí účinky, které byly spojeny s nivolumab plus ipilimumab a chemoterapie podle PD-L1 exprese, byly podobné jako nežádoucí účinky v celkové populaci (Tabulka S11), byly shodné s těmi v předchozích studiích,10,11 a incidence ani zvýšení s delší follow-up.11

z 391 pacientů, kteří měli hladinu exprese PD-L1 1% nebo více, kteří byli léčeni monoterapií nivolumabem, se nežádoucí účinky související s léčbou stupně 3 nebo 4 vyskytly u 76 pacientů (19 .4%) a nežádoucí účinky související s léčbou jakéhokoli stupně vedly k přerušení léčby u 48 pacientů (12,3%). Ve skupině léčené nivolumabem v monoterapii došlo ke dvěma úmrtím souvisejícím s léčbou.

Mezi pacienty s PD-L1 exprese na úrovni nižší než 1%, méně stupně 3 nebo 4 s léčbou související nežádoucí události nebo závažné nežádoucí účinky byly hlášeny s nivolumab plus ipilimumab (27.0% s nežádoucími účinky a 16.2% s závažné nežádoucí události), než s nivolumab plus chemoterapie (55.8% a o 19,2%, v tomto pořadí). V této podskupině 3 ošetření-související úmrtí došlo ve skupině, která dostávala nivolumab plus ipilimumab a 4 ve skupině, která dostávala nivolumab plus chemoterapie.