Výpis z Marfanův Nadace s ohledem na FDA odmítnutí celiprolol pro výhradní použití v léčbě jednotlivců s Cévní Ehlers-Danlos syndromu, k prevenci nebo kontrole aneurysma, disekce a ruptura hlavních tepen

25. června 2019, FDA oznámila, že zamítla Acer Therapeutics aplikace pro výhradní použití třetí generace beta-blokátor celiprolol v USA pro léčbu lidí s cévní Ehlers-Danlos syndrom (vEDS). To je vzácná (asi 1/50,000 v USA) genetické onemocnění, které vyplývá z mutace v jedné kopii genu COL3A1 (který kóduje typ III kolagenu) a je komplikováno tím, arteriální aneurysma, disekce a ruptura, které může vést k předčasné smrti.

Marfanův Nadace, stejně jako zástupci jeho Profesionální Poradní Rady, zhodnotil podkladové studie léku a souhlasím s tím, že celiprolol nezaručuje, označení jako jediný lék schválený pro léčbu lidí s vEDS (viz pozadí níže). Nadace doporučuje, aby byly rychle sestaveny registry postižených jedinců s mutacemi COL3A1, aby se usnadnily informativní klinické studie.

pacienti by si měli být vědomi toho, že v USA jsou k dispozici podobné beta-blokátory třetí generace, jako je karvedilol, nebivolol a labetalol, které jsou pro tento stav předepisovány mimo označení. Jak karvedilol, tak labetalol jsou generické; proto jsou velmi nízké náklady a nebivolol brzy vypadne z patentu. Neexistují však žádné studie ani dlouhodobé studie využívající tyto léky zkoumající ochranné účinky v této populaci.

naznačují, že optimální budoucí design studie vyžadují molekulární potvrzení diagnózy a vzít v úvahu typ mutace v daného pacienta, stejně jako před lékařskou a chirurgickou historii, včetně cévní příhody a intervence. Výsledky musí být přísně definovány a zjišťovány jednotlivci, kteří nevědí o stavu léčby, aby se zabránilo zaujatosti. Přiřazení jedince do skupiny s celiprololem nebo kontrolní skupinou (bez nebo alternativní léčby) musí probíhat náhodně a musí být udržováno po celou dobu studie.

Tento navržené prospektivní, randomizované, placebo-kontrolované, dvojitě-zaslepené, a záměr léčit studovat design je standardem v oboru, a je nejvíce silný a definitivní způsob, jak posoudit přínos nebo absence přínos pro celiprolol v vEDS. Je také důležité, že studie mít dostatečnou velikost k dosažení robustní závěry – včetně počtu osob léčených s celiprolol, a těmi, kteří dostávali placebo, nebo alternativní terapie. Alternativní léky pro testování může zahrnovat další beta-blokátory, které jsou v současné době k dispozici v USA a jsou levné, nebo jiné léky, které prokázaly, že ochranné účinky na zvířecích modelech. Náklady na soudní řízení budou značné, vzhledem k povaze dohledu, který bude pravděpodobně zapotřebí, a bude nutné získat podporu z více zdrojů.

Marfanův Nadace touží pomáhat v návrhu protokolu, generování finančních prostředků, nábor pacientů, a vzdělávání pacientů a jejich poskytovatelé zdravotní péče, jako to udělal s Pediatric Heart Network Studium angiotensin receptor blocker losartan v Marfanův syndrom.

Pozadí

Od poloviny roku 1970, měří střední délka života u lidí s Marfanův syndrom, se zvýšil z asi 35 let téměř neovlivněné populace. Zdá se, že toto zvýšení dlouhověkosti odráží dva pokroky: použití léků určených ke zpomalení rychlosti rozšíření aorty a významnému zlepšení chirurgické technologie(podpora, která vytvořila jak dovednost, tak instrumentaci pro opravu aorty). Tempo růstu kořene aorty může být monitorován neinvazivně, s chirurgický zákrok nahradit aortální kořen, s nebo bez chlopně, jakmile riziko slzu nad rizikem chirurgického zákroku, který se ukázal jako velmi bezpečný ve zkušených centrech.

jedinci s vaskulárním Ehlers-Danlosovým syndromem (vEDS) mají mutace v COL3A1, které vedou k křehkosti arteriální, střevní stěny a děložní stěny. Arteriální aneuryzma, disekce a prasknutí jsou běžnými příčinami morbidity a mortality v této skupině a vedou k mediánu přežití asi 50 let. Na rozdíl od Marfanova syndromu je obtížné předvídat načasování a místa prasknutí nebo disekce cév; mohou nastat bez předchozího zvětšení postiženého segmentu krevních cév. Chirurgické opravy jsou také spojeny s mnohem vyšším rizikem komplikací způsobených křehkostí tkání.

tato omezení zdůraznila potřebu lékařského zásahu, který by mohl zabránit nebo oddálit arteriální komplikace a možná i komplikace v jiných tkáních. V časném 2000s, genetické kardiologie skupiny na Georges Pompidou Nemocnice v Paříži zahájen zkušební celiprolol, třetí generace beta-blokátor s slabý beta-2 agonista, slabé alfa-2 blokátory, přímé a hladké svalové relaxační vlastnosti. Studie byla ukončena po třech letech, protože se předpokládalo, že existují dostatečné důkazy o účinku na úmrtnost a míru arteriálních příhod. Do studie bylo zahrnuto 53 osob, což je počet podstatně menší, než byl původní odhad toho, co by bylo zapotřebí k dosažení definitivních výsledků. Bylo zjištěno, že pouze 33 účastníků má mutace COL3A1, distribuce mezi léčenými (11) a neléčenými (22) byla asymetrická a nebylo jasné, zda byla randomizace zachována. Analýza podskupin naznačila pozitivní účinek, ale testovací skupina byla velmi malá a statistická důvěra byla nízká.

následná studie přírodní historie zahrnovala 144 jedinců s mutací potvrzenými ved. Důležité je, že tato studie nebyla randomizovanou kontrolovanou klinickou studií. Tam byl žádný randomizace, a mnoho pacientů se pohyboval v průběhu studia buď bez léčby nebo alternativní léčba k celiprolol, omezení srovnání strategií léčby. Skupina jednotlivců použity pro srovnání s lidmi zacházeno s celiprolol byla malá (méně než 10% z celkového počtu), a do značné míry sestávala z jedinců, kteří byli považováni za netolerantní celiprolol nebo kdo dal nějaký náznak, že nejsou přilnavé k dávkovacím režimu. Také u pacientů, kteří přešli na celiprolol terapie v průběhu studia, čas strávený dříve na žádné léky, nebo na alternativní léky nebyl zahrnut ve studii pro analýzu. Ani pacienti, ani vyšetřovatelé nebyli zaslepeni stavem léčby. Vzhledem k malé kontrolní skupiny a mnoho potenciálních zdrojů zkreslení, autoři této studie k závěru, že to by neměl být používán k závěru, že celiprolol poskytuje ochranu u lidí s vEDS. Tento sentiment se ozýval v úvodníku, který doprovázel publikaci popisující tuto práci. Konsensus vyjádřený v mezinárodní cévní Ehlers-Danlos syndrom zasedání v Amsterdamu v Květnu 2018 zdůraznil, že je třeba pro velkou a dobře kontrolované klinické studii celiprolol v vEDS a dychtivost z mezinárodní lékařské společenství na pomoc v tomto úsilí.

asi před dvěma lety Společnost Acer Therapeutics požádala FDA o výhradního distributora celiprololu v USA, pokud byl nakonec schválen pro použití ve vEDS. Tato exkluzivní licence byla udělena. Acer Therapeutics pak požádal, aby FDA schválit celiprolol pro použití, pouze u lidí s vEDS, založený na kombinaci výsledků v první studii a údaje o dlouhodobé bezpečnosti a výsledcích ve studii přirozené anamnézy.