Oxidační Stres (Přehled)
Mobilní zdůrazňuje, včetně oxidativního stresu, apoptózy, a gut-odvozené lipopolysacharid (LPS), vyvolat zánětlivou reakci a postupné poškození jater (Csak et al., 2011). Bylo hlášeno, že chronický oxidační stres koreluje s různými patologiemi, jako jsou maligní onemocnění, diabetes mellitus, ateroskleróza a chronická zánětlivá onemocnění, stejně jako se stárnutím. Z hlediska faktorů souvisejících s progresí NASH je oxidační stres jednou z nejvíce zkoumaných buněčných stresových reakcí. Když přebytek ROS jsou produkovány, nebo endogenní antioxidační kapacita je snížena, bezohledné oxidace vyvolává škodlivé účinky, což vede k oxidačnímu stresu (Ohta, 2014). Zejména ROS generované během metabolismu volných mastných kyselin v mikrosomech, peroxisomech a mitochondriích tvoří zavedený zdroj oxidačního stresu (Pessayre, 2007). Volné mastné kyseliny se obvykle vyrábějí hydrolýzou triglyceridů. Triglyceridy jsou hlavním typem lipidů uložených v játrech pacientů s NAFLD. Ukázalo se, že toxické lipidy produkující oxidační stres přítomné v NASH a netoxické lipidy přítomné v jednoduché steatóze jsou odlišné (Yamaguchi et al., 2007). Diacylglycerol acyltransferáza 2 (DGAT2) katalyzuje poslední krok biosyntézy triglyceridů hepatocytů. Jaterní steatóza a dietní obsahu triglyceridů vyvolané v modelu obézních myší s jednoduchým tuku v játrech jsou sníženy o DGAT2 antisense oligonukleotidy způsobem, který nekoreluje se změnami v tělesné hmotnosti, obezita, nebo citlivosti na inzulín (Yu et al., 2005). Nicméně, DGAT2 antisense oligonukleotid bylo prokázáno, že zvýšení hladiny jaterních volných mastných kyselin, lipidů, oxidační stres, lobulární necroinflammation, a fibrózy u myší krmených methionin cholin deficitní (MCD) strava, což vyvolávalo zánět a fibróza s jaterní steatózou, vzhledem k tomu, že jaterní triglyceridů obsah snížil (Yamaguchi et al., 2007). Tyto výsledky naznačují, že patogeneze steatózy v jednoduchých tukových játrech a v NASH je odlišná. Analýza lidské genetické variability intervence životního stylu ukázala, že polymorfismus genu DGAT2 souvisí se snížením jaterního tuku, zatímco změny inzulínové rezistence nejsou korelovány (Kantartzis et al., 2009). Protože NASH související s PNPLA-3 často nekoreluje s inzulínovou rezistencí, mohou mít korelaci s fenotypem DGAT2.
mitochondrie jsou nejdůležitějším buněčným zdrojem ROS a mitochondriální dysfunkce by proto mohla hrát ústřední roli v patologických mechanismech NASH (Takaki et al ., 2014). Ve skutečnosti byly hlášeny ultrastrukturální změny, poškození syntézy ATP a zvýšená produkce ROS v jaterních mitochondriích od pacientů s NASH i v modelu hlodavců NASH (Cortez-Pinto et al., 1999; Serviddio et al., 2008). Únik elektronů z mitochondriálního transportního řetězce elektronů vytváří superoxidové aniontové radikály, což je první krok v generaci ROS. Superoxiddismutáza enzymaticky přeměňuje superoxidové aniontové Radikály na peroxid vodíku. Za fyziologických podmínek by byl tento peroxid vodíku metabolizován na vodu; může se však metabolizovat na vysoce toxické vodíkové radikály prostřednictvím fentonové nebo Weissovy reakce v přítomnosti kovů, jako je Fe2+ nebo Cu+.
nadměrná akumulace železa v játrech se považuje za jednu z příčin zvýšeného oxidačního stresu. Bylo prokázáno, že železo působí jako oxidační stres vyvolávající kov produkcí vodíkových radikálů. Přetížení železem je často pozorováno u NAFLD (Mendler et al ., 1999) a jedna třetina až polovina pacientů s NAFLD vykazuje zvýšený feritin. Železo je uloženo v Kupfferových buňkách i v hepatocytech ve vzoru, který je histologicky odlišný od ukládání v hepatocytech, které je prominentní při genetických onemocněních skladování železa (Turlin et al ., 2001; Nelson a kol., 2011). Obsah železa v játrech však vykazoval mírné zvýšení, zatímco feritin vykazoval silné zvýšení NAFLD. Druhý výsledek je pravděpodobně proto, že feritin může být také zvýšen v NASH v důsledku indukce jaterními zánětlivými reakcemi. Genová exprese související s metabolismem železa v játrech byla hlášena z několika ústavů. Železo příjem související molekuly, divalent metal transporter 1 (DMT-1) a transferin receptor 1, a vyjádření žehlička příjmu regulační molekula, hepcidin, byly upregulovány v NAFLD jater (Barisani et al., 2008). Předpokládá se, že Hepcidin je jedním z nejdůležitějších peptidů pro snížení absorpce železa. Hepcidin se váže na a snižuje expresi ferroportinu (FPN), který vyváží železo z apikální oblasti střevních epiteliálních buněk, což vede ke snížení vývozu železa do krve. Několik zpráv potvrdilo, že exprese mRNA hepcidinu nebo hladiny sérových peptidů jsou zvýšeny u pacientů s NAFLD, zatímco hladina hepcidinu v séru také koreluje s indexem tělesné hmotnosti, ale ne s přítomností NAFLD (Vuppalanchi et al ., 2014). Role těchto genů souvisejících s metabolismem železa v patogenezi NAFLD mohou být heterogenní, protože NAFLD sám o sobě je heterogenní entitou onemocnění. Je pravděpodobné, že určité procento NAFLD u pacientů by korelovalo s ukládáním železa a související genovou expresí, která by mohla být ovlivněna léčbou redukcí železa.
bylo hlášeno, že zvýšení tělesného železa koreluje s inzulínovou rezistencí a defekty sekrece inzulínu (Pietrangelo, 2004). Inzulínový receptor aktivita byla inhibována železa, a železo chelatační re zavedené inzulínové signalizace receptoru, což naznačuje, že železo bylo příčinou inzulinové rezistence (Dongiovanni et al., 2008). Kromě toho, přetížení železem indukované viscerální tukové tkáně, antioxidant, kataláza 1 nebo Sod2 genové exprese a jaterní produkce železa regulační peptid hepcidin, který indukované potlačení cytokinové signalizace-3 a sníženou Lpl (Dongiovanni et al., 2013). Tyto výsledky naznačují, že hepcidin indukovaný železem nebo železem může indukovat oxidační stres a inzulínovou rezistenci bez stravy s vysokým obsahem tuku nebo glukózy. Homeostáza železa má důležité místo v patogenezi NAFLD, protože se podílí na inzulínové rezistenci a oxidačním stresu.
program mitochondriální proliferace a diferenciace může být v NASH narušen. Snížení mitochondriální DNA a polypeptidů kódovaných mitochondriální DNA jsou reprezentativními nálezy v NASH, zatímco obsah mitochondriální DNA se zvyšuje v jednoduchých tukových játrech (Chiappini et al ., 2006). Doplňkové zvýšení mitochondriální DNA v jednoduché ztučnění jater může pomoci chránit játra před zánětem a fibrózou, vzhledem k tomu, že mitochondriální DNA se snižuje v NASH vyvolat progresivní zánět a fibróza s narušením normální funkce hepatocytů.
Jeden z nejvíce důležité regulátory mitochondriální biogeneze je přepis coactivator PPAR-ɣ-coactivator-1α (PGC-1α) (Scarpulla, 2011), která koordinuje velké množství genů potřebných pro mitochondriální biogeneze. Aktivita PGC-1α je narušena v tukových játrech, což má za následek sníženou mitochondriální biogenezi (Aharoni-Simon et al ., 2011). V modelech HCC souvisejících s Nashem byl PGC-1α downregulován ve srovnání s netumorními tkáněmi, což znamená jeho význam v normálním fenotypu hepatocytů (Wang et al ., 2012).
přestože se ROS považuje za toxický, jak je popsáno výše, nedávno bylo zjištěno, že ROS, jako je peroxid vodíku, hrají fyziologické role, které jsou důležité pro udržení zdravého stavu. Ukázalo se, že peroxid vodíku je potřebný pro aktivaci dráhy související s cytokinem, inzulínem, růstovým faktorem, jaderným faktorem kappa B (NF-kB) a C-JUN-N-terminální kinázou 1 (JNK1). Kromě toho může peroxid vodíku indukovat enzymy zapojené do antioxidačních systémů nebo indukovat vrozený imunitní systém proti intracelulárním bakteriím (West et al ., 2011). Peroxid vodíku je také nutné pro neporušený autophagosome zrání a neporušené autofagie, která jsou nezbytná pro proces rozkladu věku a vadné buněčné organely (Qiao et al., 2015). Tato zjištění naznačují, že ačkoli NASH by mohl být léčen antioxidanty, tato léčba by měla udržovat fyziologické ROS. Přestože bylo prokázáno, že podávání jednoduchého antioxidantu, jako je vitamin E, je pro NASH účinné v relativně krátké prospektivní studii, dlouhodobé hodnocení této léčby stále probíhá. Kromě toho již existuje varování, že antioxidační léčba má negativní dopad na cerebrovaskulární onemocnění a prevenci rakoviny. Metaanalýza účinků vitaminu E na mrtvici ukázala 10% snížení ischemické mrtvice doprovázené 22% zvýšením hemoragické mrtvice. Kromě toho standardní antioxidanty pravděpodobně přispívají k progresi rakoviny (Watson, 2013). Protože se NAFLD také často podílí na metabolickém syndromu, je před podáním vitaminu E nutné posoudit riziko cerebrovaskulárních onemocnění. Oxidační stres je škodlivou událostí pro vývoj rakoviny a navíc má důležitou roli v prevenci rakoviny. Rakovinné buňky podobné kmenovým buňkám mají silné antioxidační vlastnosti, které je chrání před oxidačním stresem a zabraňují tak jejich apoptóze (Yae et al ., 2012). Oxidační stres normálních buněk může vyvolat přechod na fenotyp rakovinných buněk, který je vysoce odolný vůči dalšímu oxidačnímu stresu. Indukce oxidačního stresu je přístup, který je zkoumán jako léčba rakoviny v několika klinických studiích (Trachootham et al., 2009). Tento přístup je však pravděpodobně toxický pro normální buňky a může vést k indukci další karcinogeneze. Oxidační stres musí být tedy kontrolován podle klinických okolností.
nedávné poznatky týkající se významu fyziologických rolí souvisejících s ROS podporují terapeutické přístupy kontroly rovnováhy oxidačního a antioxidačního stresu, spíše než pouhé vymazání ROS.
