6.5.2 Příprava

rozvoj microparticulate systém musí brát v úvahu celkový systém: částice sám, uvolňovací mechanismus a komponenty. Každý z těchto parametrů musí být optimalizován, aby se získal uspokojivý produkt. Proto, mnoho microencapsulation metody existují, podle charakteristik materiálu, který má být zapouzdřen, rozpustnost zeď-tváření materiálu, velikost částic, tloušťka stěny a propustnost, rychlost uvolňování, a fyzikální vlastnosti látek.

při volbě procesu mikroenkapsulace je třeba zvážit různé fyzikální vlastnosti, jako je rozpustnost a kapacita jádra, které má být obklopeno materiálem stěny. Jádro nemusí být rozpustné v rozpouštědle polymeru tvořícího stěnu a nesmí být v podstatě nemísitelné v kapalném jádru. V nástřik, rozpustný ve vodě, pevné, mohou být potaženy ve vodě rozpustný polymer řešení, vzhledem k rychlému odpařování vody během tvorby mikročástice.

elasticita stěny je dána povahou materiálu (např. polymery nebo směsi), tloušťka a velikost mikročástic, protože její propustnost určuje, jak dlouho jádro obsah může být propuštěn, nebo ponechané v předem stanovené rychlosti, například v řízené uvolňování aplikací. Lepicí vlastnosti zdi-tváření materiálů jsou výrazně ovlivněna teplotou a koncentrací, v závislosti na fyzikální vlastnosti polymerního materiálu stěny (teplota tání, teplota skelného přechodu, krystalický stupeň a rychlost odbourávání).

fyzikálně-chemických vlastností materiálů, které mají být použity při přípravě microparticulate systémy mají velký význam při použití řízené uvolňování, prodloužené a/nebo drog cílení, protože farmakokinetika zapouzdřené drog se stává závislá na systému, ve kterém je obsažen.

Microencapsulation techniky byly navrženy s mnoha rozdíly v detailech, v závislosti na materiálu, který má být zapouzdřen a polymeru, rozpustnost, velikost částic, tloušťka a propustnost stěny, typ a rychlost uvolňování nutné, fyzikální vlastnosti a ekonomické proveditelnosti výroby. Mnoho z těchto metod je založeno výhradně na fyzikálních jevech. Některé využívají chemické reakce, jako je polymerace nebo polykondenzace. Jiné kombinují fyzikální a chemické jevy. V současné době existuje obrovský a rostoucí počet zapouzdřovacích procesů, nových patentů a pokročilého vývoje. Proto lze získat systémovou nomenklaturu pro klasifikaci zapouzdření.

coacervation (fáze separace) technika je založena na desolvation jev makromolekul, a to vede k oddělení fází v původně homogenní koloidní roztoky. Všechny faktory, které modifikují koloidní solvatační, nebo že v rozporu s vlastnostmi rozpouštědla na starosti makromolekul, vyvolat coacervation.

to využívá velmi běžný jev nekompatibility polymer-polymer, při kterém se disperguje polymer, který se stal materiálem stěny kapsle, a k této disperzi se přidá další polymer, vyvolávající fázi. Oba polymery jsou neslučitelné a tvoří dvě fáze. Zeď-tváření materiálu je vyvolán oddělit jako viskózní kapalné fázi pomocí různých metod, jako je například změnou teploty, pH, koncentrace elektrolytu, přídavkem nonsolvent nebo přidáním druhého materiálu s vysokou rozpustnost v polymeru core nebo opačným nábojem. Proto ke snížení rozpustnosti koloidu dochází především změnami systémových podmínek, které ovlivňují vlastnosti rozpouštědla.

V jednoduché coacervation proces, přidání nonsolvent systému způsobuje tvorbu fáze bohaté na polymery. Je založen na vývoji chemických reakcí nebo výměně iontů v rozhraní vodné fáze / organické fáze, pro vytvrzení stěn mikrokapsle. Například, některé typické vodné polymerní disperze a jejich nonsolvents může být želatina a ethanol nebo aceton; agar a acetonu; pektin a dioxanu nebo 2-propanol; metylcelulóza a acetonu; polyvinylalkohol a 1-propanol; nebo fibrinogen a 1-propanol.

Komplexní coacervation je výsledkem vzájemné neutralizace dvou nebo více opačně nabitých koloidů ve vodném roztoku. Tato metoda se skládá z rozptýlení aktivní složky, které mají být zapouzdřený ve vodném roztoku polyelektrolytu a uložení mikro-koacerváty po materiálu, který má být zapouzdřen přidáním vodného roztoku z druhé opačně nabitých elektrolytů. Průmyslový význam zapouzdření komplexní coacervation technika je větší, vzhledem k tomu, že tato technika nepoužívá chemická síťovací činidla.

Koacervace je reverzibilní proces a obecně je tvorba mikrokapslí procesem rovnováhy. Pokud je rovnováha zničena, je také zničena fázová separace.

struktura vyrobené mikročástice, je v podstatě matice, kde aktivní látka je rozptýlena v polymerní matrici, a proto tvoří mikrokuličky.

způsob fúze a Emulgace zahrnuje tavení polymeru (potahového materiálu), následované rozpuštěním jádra léčiva nebo kofuzí obou složek. Příprava emulze a vnitřní vrstva se ztuhne snížením teploty systému. Separace mikročástic se provádí filtrací nebo odstředěním. Aktivní látka musí být termorezistentní, což je u většiny organických sloučenin nepravděpodobné.

polymerace nebo metoda mezifázové kopolymerace je založena na vlastnostech polymerů. Jedná se o makromolekuly, které mají často filmotvornou kapacitu a mohou vytvářet povlaky, které se získají seskupením reakcí monomerních jednotek. Byly tedy vyvinuty metody, které podporují in situ tvorbu stěn mikrokapslí pomocí těchto polymerů. Identické monomery podléhají polymeraci a různé monomery podléhají polykondenzaci.

hlavní metody microencapsulation tím, mezifázová polymerace obvykle zahrnuje chemickou reakci mezi diacyl chloridu sodného a aminy nebo alkohol. Výsledný polymerní film může být polyester, polymočovina, polyuretan nebo polykarbonát. Obecně platí, že nádrže-typ zařízení, jsou tvořeny a velikost částic je přímo závislá na průměru vnitřní fáze a kontrolu reakce (inicializace, šíření a ukončení polymerního řetězce).

kromě toho, mezifázová polykondenzace metoda se vyznačuje chemickou reakci mezi dvě chemicky různé monomery, které se koná v organické fáze-vodná fáze rozhraní, což vede k polymerního filmu. Stručně se připraví emulze, jejíž vnitřní fáze obsahuje účinnou látku a jeden z monomerů. Vnější fáze obsahuje povrchově aktivní látku a další monomery. Monomery migrují do rozhraní, kde reagují za vzniku polymeru, který zapouzdřuje vnitřní fázi. Iniciátorem reakce může být chemická nebo fyzikální látka. Alternativně může být terapeutické činidlo přidáno interakcí se suspenzí předem vytvořených mikrosfér. První metoda však umožňuje inkorporaci ve vysokém výtěžku, zatímco druhá umožňuje nespecifickou adsorpci s nízkým příjmem.

gelováním se jádrové léčivo disperguje v disperzi alginátu sodného, která se geluje přidáním chloridu vápenatého. „Kapičky“ jsou přeneseny do polycationového roztoku (např. polylysin), který vytlačuje vápenatý iont a vytvrzuje membránu. Gel uvnitř mikrokapsle může být zkapalněn přidáním citrátu sodného, který posune zbývající ionty vápníku. Tato metoda se používá zejména k mikroenkapsulaci inzulínu a buněčného materiálu (Benita, 2006).

stříkací a sušící metoda zahrnuje lék rozptýlení v roztavené potahový materiál a směs rozprašování, v prostředí s podmínkami, které podporují rychlé tuhnutí materiálu. Tento proces se provádí rychlým odpařením rozpouštědla povlakového materiálu nebo zmrazením. Rychlého sušení je dosaženo rozprašováním směsi v proudu ohřátého vzduchu nebo lyofilizací zmrazeného materiálu.

Sprej sušení je proces, široce používán, aby sušiny tím, že atomizace (rozprašování) z disperze léčiva a zdi-tváření materiálu jako jemné kapičky v hot-air prostředí. Voda se pak odpaří a získá se sušená pevná látka. Několik bodů v procesu je důležitých, včetně jádra(množství materiálu stěny, viskozita a teplota).

lze použít vodný roztok, organický roztok nebo směs materiálu, který má být potažen. Kromě toho může být důležitá konstrukce rozprašovací sušičky (struktura sušicí komory ,přítok a výstup vzduchu,teplota sušení A Druh kolektoru). Existují dva typy trysek nebulizátoru: model turbíny (rozprašování je dosaženo stlačeným vzduchem v rotačním disku nebo rotační atomizací) a model rozprašovače (zamlžení se provádí stlačeným vzduchem v pevné trysce). Různé faktory, jako jsou výměnné a tepelné ztráty, vlastní kapitál a geometrie nebulizátoru, ztěžují transformaci laboratorních zařízení pro průmyslové měřítko.

prvním krokem v zapouzdření prostřednictvím sprejové sušení je, aby se rozešli materiál jádra v koncentrovaném roztoku (40-60% hmotnosti) částic-tváření materiálu tak, aby se získal kapičky s průměrem mezi 1 a 3 µm. Polymery obvykle zvyšují viskozitu při vyšších koncentracích. Voda se používá jako rozpouštědlo pro tuto techniku. Toxicita a hořlavost výrazně omezují použití konvenčních organických rozpouštědel pro zapouzdření sušením postřikem. Dále několik skupin, které zkoumají tuto techniku s bio média k vytvoření mikročástic s biologicky rozložitelných polymerů.

Tento microencapsulation technika má mnoho výhod: je dobře zavedená technika; to je poměrně nízká cena a je stále v plném rozvoji; používá snadno dostupné zařízení; to může být produkován ve velkých množstvích; a mnoho materiálů, které používají tuto techniku jsou schváleny pro použití v potravinách a jsou rozpustné ve vodě, napomáhá rozpouštění mikročástic a uvolnění zapouzdřené materiálu.

na druhé straně má technika sušení postřikem problémy a omezení. Pokud je zvoleným rozpouštědlem voda, je technika omezena na materiály, které jsou rozpustnými nebo dispergovatelnými polymery ve vodě. Míra zapouzdření je obvykle kolem 20-30%, i když existují protokoly, které uvádějí míru mezi 50% a 60%. Dalším problémem je nekapsulovaný materiál. Ukázalo se, že nízká teplota varu některých polymerů je přetrvávajícím problémem pro zapouzdření, protože se mohou v komoře vypařovat. Polymerní materiály, které lze použít, jsou tedy polysacharidy (škrob a arabská guma) nebo proteiny (želatina, albumin, kasein).

sušení se provádí s cyklizovaného vzduchu v povlaku komory. Je použitelný pro pevná nebo kapalná jádra adsorbovaná na pevných podpěrách. Velikost získané mikrokapslí je v rozmezí 35-5000 µm, s horní hodnota s bez omezení velikosti, s ohledem na technologický proces, ale s ohledem na mikročástice systému.

pro mikroenkapsulaci pomocí odstředivé síly se používají různé mechanické prostředky. Multi-otvor spin používá odstředivé síly k uvolnění jádra pomocí nanášecího zařízení membránového materiálu, který poskytuje mechanický účinek microencapsulation.

Další technikou je odstředivá extruze, která materiál jádra a stěny-tváření materiálu mikrokapsle (nemísitelné) jsou čerpána přes rotující trysku rozprašovače. Tím vzniká souvislá kolona obou tekutin, která se samovolně rozpadá na sférické kapičky. Každá kapička obsahuje spojitou centrální oblast vázanou kapalnou membránou. Způsob, jakým jsou tyto kapičky přeměněny na kapsle, je určen povahou materiálu tvořícího stěnu. Pokud má při roztavení nízkou viskozitu, která při chlazení rychle krystalizuje (např., vosk nebo vosk polymer), kapičky jsou převedeny na pevné částice opustit trysku. Léky, které jsou v tomto případě nejvhodnější, jsou polární, protože jsou nemísitelné s většinou materiálů tvořících stěny, jako jsou vosky.

alternativně mohou mít kapičky vystupující z trysky stěnu tvořenou hydrofilním polymerem, která má schopnost rychle gelovat. V tomto případě kapičky spadají do gelovací lázně, kde jsou gelovány. Konkrétní příklad tohoto typu microencapsulation je částice se získávají tím, želírující vodného roztoku alginátu sodného ve vodném roztoku chloridu vápenatého vana. Nepolární aktivní látky jsou vhodné pro mikroenkapsulaci touto technikou.

rotační suspenze je technika mikroenkapsulace, při které se materiál, který má být mikroenkapsulován, disperguje v polymerním roztoku. Tato disperze prochází rotujícím kotoučem, který může být plochý, zúžený nebo filet. Jednotlivé částice jsou vytlačovány rotujícím kotoučem pomocí odstředivé síly a mikrokapsle jsou vytvořeny a ztuhnuty ochlazením.

BRACE® je sada patentovaných postupů navržených společností Brandau (2002) pro výrobu mikrokuliček a mikrokapslí. Tato technika je založena na využití vibračního nebulizátoru, který vytváří jednotnou velikost částic. Je možné získat mikrokuličky a mikrokapsle o průměru od 30 do 8000 µm. Pro přípravu mikrosfér může být léčivo dispergováno, rozpuštěno nebo emulgováno v materiálu tvořícím matrici. Pro mikrokapsle může být materiálem jádra vodný roztok, emulze, disperze nebo roztavený materiál. Jediným omezením je, že materiál, který má být zapouzdřen, nevyvolává žádnou chemickou reakci s materiálem tvořícím stěnu.

pro tento proces lze použít širokou škálu materiálů za předpokladu, že jsou v kapalné formě a vykazují viskozitu menší než 10 pas. Hlavními materiály jsou algináty, želatina, agar, vosky, termoplasty, oxidy kovů, polyethylenglykol, polyvinylalkohol, polyakrylát, polystyren a methakrylát.

Pan coating je proces široce používaný v mikroenkapsulaci, ale jeho aplikace je omezena na pevné aktivní látky. Považuje se za nezbytné, aby jádrové částice byly alespoň 600 µm, aby byl povlak účinný. Tento proces patří k nejstarším průmyslovým metodám pro zachycení malých, potahovaných částic nebo tablet, zejména při přípravě lékových forem s prodlouženým účinkem. Částice léčiva se padají v pánvi nebo jiném zařízení, zatímco potahový materiál se obecně nanáší pomalu s pohybem pánve. Proto se teplota sníží tak, že potahový materiál uzavře částice aktivního činidla (jádra) a poté se ztuhne ochlazením. Další postup je postupně aplikovat nátěrové hmoty na základní částice omílání v nádobě, spíše než být zcela smísí s core částice od začátku zapouzdření. Rozpouštědlo použité k rozptýlení povlakového materiálu musí být snadno odstraněno proudem horkého vzduchu.

zapouzdření léčiva je možné pomocí superkritické tekutiny, což je stav, ve kterém má látka zprostředkující chování mezi stavy kapaliny a plynu. Při charakteristických podmínkách teploty a tlaku vykazuje vysoce stlačený plyn několik výhodných vlastností kapalin i plynů.

nejpoužívanější jsou superkritické CO2, alkany (C2–C4) a oxid dusný (N2O). Mají nízkou uhlovodíkové rozpustnosti pro většinu rozpuštěných látek a jsou mísitelné s běžnými plyny jako vodík (H2) a dusík.

použití superkritické tekutiny v mnoha průmyslových aplikacích je závislá na jejich schopnosti měnit hustotu s malou změnou teploty nebo tlaku. Konkrétně je superkritický CO2 široce používán pro hodnoty nízké kritické teploty (31 °C) a tlaku (73.836 barů). Kromě toho je netoxický, nehořlavý, snadno dostupný, vysoce čistý a nákladově efektivní.

superkritický CO2 má aplikace v zapouzdření aktivních látek. Pro zapouzdření jádrových látek se používá široká škála materiálů, které se buď rozpouštějí (parafinový vosk, akryláty, polyethylenglykol) nebo se nerozpouštějí (proteiny, polysacharidy) v nadkritickém CO2. Nejpoužívanějšími metodami jsou rychlá expanze superkritických roztoků (RESS), plynných anti-rozpouštědel (plyn) a částic z plynem nasycených roztoků (PGSS).

RESS je charakterizována jako proces, při kterém superkritické tekutiny obsahující terapeutické činidlo a zapouzdření materiál je předložen na vysoký tlak, a poté propuštěn na atmosférický tlak přes malé trysky. Jak tlak náhle klesá, způsobuje desolvaci a ukládání materiálu kolem léčiva (jádra) a vytváří povlakovou vrstvu. Aktivní látka i potahový materiál musí být velmi rozpustné v nadkritických tekutinách. Obecně velmi málo polymerů s nízkou hustotou kohezivní energie (např.,polydimethylsiloxany, polymethakryláty a polyethylenglykol) jsou rozpustné v superkritických tekutinách, jako je CO2. Ko-rozpouštědla však mohou být použita ke zvýšení rozpustnosti polymerů. V některých případech se používají nerozpustné látky (např. ethanol), které zvyšují rozpustnost v nadkritických tekutinách, ale polymerní materiály se při atmosférickém tlaku nerozpouštějí.

PLYN se také nazývá superkritické tekutiny anti-rozpouštědla (SAS) proces, ve kterém superkritické kapaliny je přidán do roztoku potahový materiál a aktivní agent a udržována při vysokém tlaku. To vede k objemové expanzi roztoku, která způsobuje super saturaci a vysráží rozpuštěnou látku. Rozpuštěná látka by se neměla rozpouštět ve směsi rozpouštědla a superkritické tekutiny, ale musí být rozpustná v kapalném rozpouštědle. Kromě toho musí být kapalné rozpouštědlo mísitelné se superkritickou tekutinou. Tento proces není vhodný pro zapouzdření ve vodě rozpustných složek, protože voda má nízkou rozpustnost v nadkritických tekutinách. Pomocí této metody je také možné vyrábět submikronové částice.

proces PGSS je odůvodněn směsí aktivního činidla (jádra) a povlakových materiálů v nadkritické tekutině při vysokém tlaku. Během tohoto procesu proniká superkritická tekutina do zapouzdřovacího materiálu a způsobuje otoky. Když se směs zahřeje nad teplotu přechodu skla, polymer zkapalní. Nicméně, jak tlak klesá, zapouzdřovací materiál se ukládá na aktivní látku. Je zřejmé, že jak léčivo, tak zapouzdřovací materiály nemusí být rozpustné v nadkritické tekutině.

Další strategií využívající technologii superkritických tekutin je využití předem vytvořených mikročástic pro zachycení aktivních látek. Když se sníží tlak, mikročástic zmenšit a vrátit se do své původní tvar, a chytit přísady (Jain, 1997).