Abstrakt
Srdeční glykosidy (do které patří skupiny léků jménem cardenolides) byly použity po staletí k léčbě srdečního selhání. Digoxin, který se získává z Digitalis lanata, je nejčastěji předepsanou formou srdečního glykosidu, protože je perorálně aktivní. Řada zpráv již zdůraznil potenciální role kardiotonické steroidy jako cenné protinádorových činidel, jako například Stenkvist pro pacienty s rakovinou prsu (Léky Proti Rakovině, 2001). Ethanolový extrakt oleandru Nerium obohacený oleandrinem (Xenavex)nyní vstupuje do klinických studií fáze I/II. Objevili jsme nový kardenolid (2 “ – oxovoruscharin) v africké rostlině (Van Quaquebeke et al., J Med Chem 2005). Akutní maximální tolerovaná dávka (MTD) u myší pro 2″-oxovorusharin je podobné těm, akutní MTDs u jiných srdečních glykosidů jako ouabain, digitoxin a oleandrinem, tj. v rozmezí mezi 5 a 10 mg/kg, a vede proto, aby slabý in vivo terapeutické indexy. To se nám podařilo, prostřednictvím medicinal chemistry, při snížení o více než desetinásobek této MTD index pro 2″-oxovorusharin při zachování jeho výjimečné anti-tumor činnost neporušené, čímž se zvyšuje desetkrát potenciální terapeutický index této nové hemisynthetic sloučenina, která jsme pojmenovali UNBS1450 (Van Quaquebeke et al., J Med Chem 2005). Podrobně jsme tady in vivo údaje získané s touto sloučeninou v 11 lidských xenograftových modelů (podkožní 5 a 6 ortotopická) od 8 histologické typy. UNBS1450 vyvolané protinádorovou aktivitu byla analyzována z hlediska inhibice růstu nádoru v případě podkožní xenograftových modelů a, pokud jde o zvýšení přežití období nesoucích nádor imunodeficientní myši v případě ortotopická xenograftových modelů. Aktivní dávky in vivo používané pro chronickou léčbu přípravkem UNBS1450 se pohybovaly mezi 5 a 10 mg, tj. UNBS1450 byl aktivní i.p., i.v. and orally. UNBS1450 was more active than taxol, oxaliplatin and irinotecan in NSCLC xenografts, than mitoxantrone in prostate xenografts and than temozolomide in glioblastoma xenografts. UNBS1450 was as active as adriamycin and irinotecan in breast and melanoma xenografts respectively. UNBS1450 was either weakly or not active in head and neck and pancreas cancer xenografts. UNBS1450 significantly synergized the anti-tumor effects of irinotecan in an orthotopic colon cancer xenograft. Obecný mechanismus účinku, který může být spojeno s UNBS1450-zprostředkované anti-tumor účinky se vztahuje k dezorganizaci aktin cytoskeletu dochází prostřednictvím vazby UNBS1450 sodíku čerpadlo na buněčné membrány, proces, který generuje trvalý nárůst intracelulární koncentrace vápníku. UNBS1450 tak může být považován za anti-migrační (protože aktin cytoskeletu je nezbytný pro buňky rakoviny migrace) a cytostatika (protože aktin cytoskeletu je nezbytné v průběhu cytokineze) drog.
