první přístup k rozvoji kanabinoidních receptorů v pozdní 1980 byla změna struktury THC, ale výsledky byly zklamáním. V časných 1990 nová rodina kanabinoidních agonistů byla objevena před NSAID (non-steroidal anti-pobuřující) lék pravadoline, které vedly k objevu aminoalkyl indol-antagonisté s některými ale omezený úspěch. Jako hledání na základě struktury agonisty bylo zklamání to nebylo žádné překvapení, že první silný a selektivní antagonista kanabinoidního antagonisty patří do zcela nové chemické rodiny. V roce 1994 představil Sanofi první selektivní antagonista kanabinoidů SR141716 (rimonabant) patřící do rodiny 1,5-diarylpyrazolů.

RimonabantEdit

Figure 2 Chemical structure of rimonabant

Figure 3 Schematic representation of the two state-model of CB1 receptor activation, in which receptors are in equilibrium between two states, active and inactive (R* and R)

Figure 4 A general CB1 receptor inverse agonist pharmacophore model. Jsou ukázány domnělé zbytky postranního řetězce aminokyselin receptoru CB1 v interakci receptor-ligand. Rimonabant je považován za reprezentativní příklad níže. Použité barvy označují vzájemné vlastnosti s obecnými CB1 pharmacophore

Rimonabant, také známý tím, systematický název , je 1,5-diarylpyrazole CB1 receptoru (Obrázek 2). Rimonabant je nejen silný a vysoce selektivní ligand tohoto receptoru CB1, ale také je perorálně aktivní a působí proti většině účinky kanabinoidních agonistů, jako je THC, a to jak in vitro a in vivo. Rimonabant prokázal jasnou klinickou účinnost při léčbě obezity.

Vázáníedit

vazba agonistického ligandu na receptor CB1 vyvolává konformační změnu a vede k aktivnímu stavu receptoru, který je zodpovědný za přenos signálu. Existuje však další mechanismus, který může vést k aktivnímu stavu v nepřítomnosti ligandu. Jako mnoho dalších GPCRs, CB1 receptor zobrazuje vysokou úroveň konstitutivní aktivitu, a proto nemůže samovolně přijímat aktivní konformační stav v nepřítomnosti agonisty závazné, udržování zvýšené bazální hladiny intracelulární signalizace. To lze vysvětlit dvěma stavovými modely aktivace receptoru, ve kterých jsou receptory v rovnováze mezi dvěma stavy, aktivním a neaktivním (R* A R). Agonista stabilizuje aktivní stav vedoucí k aktivaci, neutrální antagonista se váže stejně na aktivní a neaktivní stavy, zatímco inverzní agonista přednostně stabilizuje neaktivní stav (obrázek 3).

Rimonabant byl hlášen v mnoha případech chovat jako inverzní agonista, spíše než jako neutrální antagonisty a je pravděpodobné, že se váže přednostně na neaktivní stav CB1, čímž se snižuje aktivace signální dráhy. Klíč závazné interakce je vodíková vazba vytvořená mezi karbonylovou skupinu rimonabantu a Lys192 zbytek CB1 receptor. Tato vazba stabilizuje solný můstek Lys192-Asp366 intracelulárního konce transmembránových šroubovic 3 a 6 (obrázek 4). Tento specifický solný můstek je přítomen v neaktivním stavu receptoru, ale v aktivním stavu chybí.

v neaktivním stavu CB1 se rimonabant váže v transmembráně-3-4-5-6 aromatická mikrodoména. Vazba rimonabantu zahrnuje přímé aromatické stacking interakce mezi jeho 2,4-dichlorfenyl kroužek a Trp279/Phe200/Trp356 zbytků na jedné straně a para-chlorfenyl kroužek a Tyr275/Trp255/Phe278 zbytky na druhé straně. Lipofilní piperidinyl skupinu sedí pěkně v dutině vytvořené aminokyselinových zbytků Val196/Phe170/Leu387 a Met384 (Obrázek 4).

PharmacophoreEdit

většina dosud hlášených antagonistů CB1 jsou blízké analogy nebo izostery Rimonabantu. Obecný model FARMAKOFORU inverzního agonisty CB1 lze extrahovat ze společných rysů těchto analogů, diarylpyrazolů (obrázek 4). Tento pharmacophore obsahuje cyklická jádra, C, (např. pyrazol v rimonabant) nahrazeno dvou aromatických složek, a a B. hydrogen bond acceptor jednotky, D, spojuje C s cyklickou lipofilní část, E. V některých případech jednotka E přímo připojí k C. Na Obrázku 4 rimonabant je použit jako příklad. Jednotka a představuje 4-chlorfenylovou skupinu a jednotku B a 2,4-dichlorfenylový kruh. Jednotka C je centrální pyrazolový kruh a jednotka D představuje karbonylovou skupinu, která slouží jako akceptor vodíkové vazby. Jednotka E představuje lipofilní aminopiperidinylovou část.

Struktura-aktivita relationshipsEdit

Optimální vazba na CB1 receptor vyžaduje para-substituovaných fenyl kroužek na pyrazol 5-pozici. 5-substituent pyrazolu se podílí na rozpoznávání receptorů a antagonismu. Para-substituentem fenylového kruhu může být chlor, brom nebo jod, ale bylo prokázáno, že alkylový řetězec může být také tolerován. Číslování centrálního pyrazolového kruhu je znázorněno na obrázku 2.

2,4-dichlor-substituovaný fenylový kruh v poloze pyrazolu 1 je výhodný pro afinitu i pro aktivitu. Bylo prokázáno, že další halogeny na tomto fenylovém kruhu snižují afinitu.

je také příznivé mít substituci kruhu u 3-karboxamidové skupiny, jako je 1-piperidinylová skupina v Rimonabantu. Nahrazení aminopiperidinylového substituentu alkylamidy, ethery, ketony, alkoholy nebo alkany vedlo většinou ke snížení afinity. Výměna piperidinyl tím, pentyl nebo samsung řetěz dal sloučeniny agonistické vlastnosti. Na základě těchto výsledků byl učiněn závěr, že pyrazol 3-pozice se zdá být zapojen do agonismu, zatímco 1-,4 -, 5-pozice se zdají být zapojeny do antagonismu.

výzkum ukázal, že nepřítomnost karboxamidového kyslíku má za následek sníženou afinitu. Kromě toho, přítomnost karboxamid kyslíku přispívá udělení inverzní agonista vlastnosti, vzhledem k tomu, že analogy chybí kyslík se zjistí, že být neutrální antagonisté. Tyto výsledky podporují hypotézu, že karboxamidový kyslík tvoří vodíkovou vazbu se zbytkem Lys192 na receptoru CB1.

deriváty Diarylpyrazoluedit

SR141716 (rimonabant) analogy byly nedávno popsány několika skupinami, což vedlo k dobrému pochopení vztahu struktura-aktivita (SAR) v této chemické skupině. Zatímco většina sloučenin jsou popsány méně účinný než SR141716, dva z nich jsou stojí za zmínku, SR147778 a AM251, i když oba mohou mít opatření na mu-opioidní receptory, stejně.

SR147778 (surinabant), antagonista druhé generace, má delší trvání účinku než rimonabant a zvýšenou perorální aktivitu. Toto prodloužené trvání účinku je pravděpodobně způsobeno přítomností metabolicky stabilnější ethylové skupiny ve 4-poloze jejího pyrazolového kruhu. Další změnou je nahrazení 5-fenylchlorového substituentu bromem.

derivát diarylpyrazolu, AM251, byl popsán tam, kde byl substituent chloru nahrazen jodem v para poloze 5-fenylového kruhu. Tento derivát se jevil jako účinnější a selektivnější než rimonabant.

21 analogy mají buď alkyl-amid nebo alkyl maleinhydrazid varianty délek v poloze 3, byly syntetizovány. Bylo pozorováno, že afinita se zvyšuje se zvýšenou délkou uhlíkového řetězce až na pět uhlíků. Také amidové analogy vykazovaly vyšší afinitu než hydrazidové analogy. Žádný z těchto analogů však neměl významně větší afinitu než rimonabant, ale přesto byly o něco selektivnější než rimonabant pro receptor CB1 oproti receptoru CB2.

bylo provedeno několik pokusů o zvýšení afinity derivátů diarylpyrazolu rigidizací struktury Rimonabantu. Z hlediska obecného farmakoforového modelu jsou jednotky a, B a / nebo C spojeny dalšími vazbami vedoucími k tuhým molekulám. Například, kondenzované polycyklické pyrazol NESS-0327 ukázal 5000 krát větší afinitu k CB1 receptoru než rimonabant. Tato sloučenina má však špatnou centrální biologickou dostupnost.

Další sloučenina, derivát indazolu O-1248, může být považován za analog rimonabant, kde jeho 5-aryl skupiny je napojený na pyrazol skupinu. Tato strukturální modifikace však vedla k 67násobnému snížení afinity receptoru CB1.

tyto diarylpyrazolové deriváty Rimonabantu jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1 Diarylpyrazole deriváty rimonabantu

SR147778	AM251
NESS-0327	O-1248

Other derivativesEdit

Structurally different from the 1,5-diarylpyrazoles are the chemical series of the 3,4-diarylpyrazolines. V této sérii je SLV-319 (ibipinabant), silný antagonista CB1, který je asi 1000krát selektivnější pro CB1 ve srovnání s CB2 a vykazuje in vivo aktivitu podobnou Rimonabantu.

dalším přístupem používaným k vývoji analogů Rimonabantu bylo nahrazení centrálního pyrazolového kruhu jiným heterocyklem. Příkladem tohoto přístupu jsou 4,5-diarylimidazoly a 1,5-diarylpyrrol-3-karboxamidy.

bylo hlášeno velké množství fúzovaných bicyklických derivátů diarylpyrazolu a imidazolů. Příkladem je purinový derivát, kde je pyrimidinový kruh fúzován s imidazolovým kruhem. Otenabant (CP-945,598) je příkladem fúzovaného bicyklického derivátu vyvinutého společností Pfizer.

Několik výzkumných skupin studovali šesti-členný kruh pyrazol bioisosteres. Ukázalo se například, že jeden derivát 2,3-diarylpyridinu je silný a selektivní inverzní agonista CB1. Struktura této sloučeniny ukazuje možnost, že amidová část Rimonabantu by mohla být rozdělena na lipofilní (benzyloxy) a polární (nitrilovou) funkci. Dalšími šestičlennými analogy prstenců jsou například pyrimidiny a pyraziny.

kromě pěti a šesti-členný kruh analogy existují i jiné cyklické deriváty jako azetidines. Jedním z příkladů je derivát methylsulfonamidu azetidinu, který má 1,1-diarylovou skupinu, která napodobuje 1,5-diarylovou část diarylpyrazolů. Sulfonylová skupina slouží jako akceptor vodíkové vazby. 1,1-diarylová skupina je také přítomna v derivátech, jako jsou benzodioxoly a hydantoiny.byly také hlášeny acyklické analogy. Tyto analogy obsahují 1,2-diaryl motiv, který odpovídá 1,5-diaryl substituentů rimonabantu. Příkladem acyklického analogu je taranabant (MK-0364) vyvinutý společností Merck.

zástupci těchto analogů jsou shrnuti v tabulce 2.

Tabulka 2 Zástupci non-diarylpyrazole deriváty

Type of derivative	3,4-Diarylpyrazoline (Ibipinabant)	4,5-Diarylimidazole	1,5-Diarylpyrrole-3-carboxamides
Type of derivative	Purine (pyrimidine ring fused to an imidazole ring)	Purine derivative (Otenabant)	2,3-Diarylpyridine
Type of derivative	Pyrimidine	Pyrazine	Methylsulfonamide azetidine
Typ derivace	Benzodioxole	Hydantoin	Acyklické deriváty (Taranabant)

CB1 receptor antibodiesEdit

Protilátky proti receptoru CB1 byly vyvinuty a zavedeny do klinické použití v Rusku. Patří mezi ně brizantin (rusky: Бризантин®) a Dietressa (rusky: диетресса®). Brizantin je indikován k léčbě vysazení nikotinu a odvykání kouření a dietressa je indikována k úbytku hmotnosti. Dietressa je k dispozici v Rusku.