Abstrakt

použití inhibitory kaspázy odhalil existenci alternativních zálohování buněčné smrti programy pro apoptózu. Širokospektrální inhibitor kaspázy zVAD-fmk moduluje tři hlavní typy buněčné smrti. Přidání zVAD-fmk blokuje apoptotickou buněčnou smrt, senzibilizuje buňky na nekrotickou buněčnou smrt a indukuje autofagickou buněčnou smrt. Několik studií ukázalo, zásadní roli pro kinázy RIP1 a adenosin nukleotidový translokátor (ANT)–cyclophilin D (CypD) komplex v nekrotické buněčné smrti. Základní mechanismus zVAD-fmk–zprostředkovaná senzibilizace k nekrotické buněčné smrti zahrnuje inhibici kaspázy-8–zprostředkované proteolýzy RIP1 a narušení ANT-CypD interakce. RIP1 se také podílí na autofagické buněčné smrti. Inhibitory kaspázy a knockdown studie odhalily negativní role katalázy a kaspázy-8 v autofagické buněčné smrti. Pozitivní role RIP1 a negativní role kaspázy-8 v nekrotické i autofagické buněčné smrti naznačují, že cesty těchto dvou typů buněčné smrti jsou vzájemně propojeny. Nekrotická buněčná smrt představuje rychlou buněčnou odpověď zahrnující produkci mitochondriálních reaktivních kyslíkových druhů (ROS), sníženou koncentraci adenosintrifosfátu a další buněčné urážky, zatímco autofagická buněčná smrt začíná nejprve jako pokus o přežití vyčištěním mitochondrií poškozených ROS. Pokud se však tento proces vyskytuje v nadbytku, autofagie se stává cytotoxickou a nakonec vede k autofagické buněčné smrti. Lepší pochopení molekulárních mechanismů těchto alternativních drah buněčné smrti může poskytnout terapeutické nástroje v boji proti buněčné smrti je spojena s neurodegenerativními onemocněními, ischemicko-reperfuzní onemocnění, a infekční onemocnění, a může také usnadnit rozvoj alternativních cytotoxické strategií v léčbě rakoviny.