3.3 Žlučových Kyselin Modulace Zánětu Jater a Cholestatické Poranění Jater
Oba CDCA a UDCA byly použity pro efektivní rozpouštění žlučových kamenů u lidských pacientů po mnoho let (Lioudaki, Ganotakis, & Mikhailidis, 2011). Zatímco CDCA může u některých pacientů způsobit mírnou hepatotoxicitu, UDCA je vysoce rozpustná a bylo zjištěno, že je obecně netoxická pro člověka. UDCA (Ursodiol™) byl také schválen FDA pro léčbu PBC, a bylo prokázáno, že výrazně zlepšit jaterní testy a prodloužit čas potřebný pro transplantaci jater u těchto pacientů (Dyson et al., 2015). Naproti tomu UDCA není účinná při léčbě pacientů PSC. Současné důkazy naznačují, že UDCA může poskytnout mnoho výhod, včetně snížené hydrofobicity bazénu žlučových kyselin, zvýšené hepatobiliární sekrece, sníženého zánětu a buněčné smrti. Nor-ursodeoxycholová kyselina (norUDCA)je homolog C23 s postranním řetězcem UDCA (Yeh et al., 1997; Yoon a kol., 1986). Nemůže být konjugován a po podání je vylučován do žluči, reabsorbován cholangiocyty a vrácen do jater. Bylo prokázáno, že norUDCA zvýšila bikarbonát v žluči a tím i hypercholerézu. Bylo prokázáno, že norUDCA zlepšila sklerotizující cholangitidu v modelu cholangiopatie Mdr2 – / – (Halilbasic et al ., 2009).
jak bylo uvedeno výše, aktivace FXR poskytuje mnoho výhod při zmírnění cholestatického poškození jater. Na základě těchto zdůvodnění, silný agonista FXR obeticholic kyseliny (OCA) byl testován pro léčbu cholestázy v obou experimentálních modelech na zvířatech a lidech (Ali, Carey, & Lindor, 2015). OCA je derivát 6α-ethyl CDCA, který selektivně aktivuje FXR s ~ 100krát vyšší účinností než CDCA (Pellicciari et al., 2004, 2002). U zvířecích modelů cholestázy, OCA účinně chráněny proti cholestatické poranění jater a zánětu (Říkali et al., 2005; Pellicciari et al., 2002). Nedávné klinické studie také ukázaly, že OCA významně zlepšila jaterní testy u pacientů s PBC (Hirschfield et al ., 2015). Kromě snížení syntézy žlučových kyselin, zvýšení toku žluči a podpory detoxikace žlučových kyselin bylo nedávno prokázáno, že FXR přímo moduluje imunitní odpověď v jaterních i extrahepatálních tkáních. FXR knockout myši vykazovaly zvýšený zánět jater, zatímco aktivace FXR snížila lipopolysacharid (LPS) indukovaný zánět jater (Wang et al., 2008). Důsledně, FXR aktivace chráněna před poškozením jater v Mdr2 knockout myším modelu chronické cholangiopatie (Baghdasaryan et al ., 2011). Bylo také prokázáno, že FXR hraje protizánětlivou roli v extrahepatálních tkáních. Například FXR moduluje imunitu střeva a ukázalo se, že aktivace FXR snižuje zánět při zánětlivém onemocnění střev (Gadaleta et al., 2011; Vavassori, Mencarelli, Renga, Distrutti, & Říkali, 2009). FXR je vyjádřena v buňkách hladké svaloviny cév (VSMCs) a FXR agonistů bylo prokázáno, že inhibují zánět v VSMC a zpomalit progresi aterosklerózy tím, že snižuje zánět cév (Bishop-Bailey, Walsh, & Warner, 2004; Hanniman, Lambert, McCarthy, & Sinal, 2005; Zhang, He, et al., 2008). Základní molekulární mechanismus, kterým FXR moduluje imunitní odpověď, stále není zcela jasný. Aktivace FXR může antagonizovat signalizaci jaderného faktoru kB (NF-kB) ke snížení prozánětlivé produkce cytokinů v játrech (Wang et al ., 2008). Některé studie uvádějí, že FXR byl vyjádřen v makrofázích a aktivace FXR potlačené LPS-indukovaných prozánětlivých cytokinů výraz, účinek, který byl zrušen v fxr−/− makrofágy (Mencarelli, Renga, Distrutti, & Říkali, 2009). Ve vsmc může FXR indukovat SHP k inhibici exprese cyklooxygenázy 2 a indukovatelné syntázy oxidu dusnatého, které se podílejí na vaskulárním zánětu a migraci VSMC. Je třeba poznamenat, že vedle cholestáza, agonista FXR OCA má také ukazují slib v léčbě nealkoholické steatohepatitis (NASH) na základě obou studií na zvířatech a klinických studií (Ali et al., 2015; Neuschwander-Tetri et al., 2015). OCA zlepšila homeostázu lipidů a glukózy, testy jaterních enzymů a citlivost na inzulín, což lze přičíst úloze FXR v regulaci homeostázy lipidů a glukózy, zánětu, citlivosti na inzulín a metabolismu žlučových kyselin (Ali et al., 2015).
receptor tgr5 spojený s G proteinem je membránový receptor aktivovaný žlučovou kyselinou (Kawamata et al ., 2003; Maruyama a kol., 2002). Aktivace TGR5 stimuluje adenylátcyklázu, intracelulární produkci cAMP a aktivaci PKA. Ze všech žlučových kyselin jsou LCA a 3-keto-LCA nejúčinnějšími agonisty TGR5 s EC50 menší než 1 µM. DCA, CDCA a CA také aktivují TGR5 s EC50 ~ 1,0, 4,4 a 7,7 µM. Přestože játra jsou hlavním cílovým orgánem žlučových kyselin, TGR5 není exprimován v hepatocytech. TGR5 je však exprimován v jaterních sinusových endotelových buňkách (Keitel et al ., 2007), žlučníku epitelové buňky, Kupfferovy buňky (Keitel, Donner, Winandy, Kubitz, & Haussinger, 2008). TGR5 je vysoce exprimován v ileu a tlustém střevě (Kawamata et al ., 2003) a v netradiční žlučových kyselin cílové orgány včetně bílé a hnědé tukové, sleziny, ledvin, slinivky břišní, plic, makrofágy, a centrální nervový systém (Kawamata et al., 2003). Aktivace TGR5 v tukové, svalové a střeva bylo prokázáno, že regulovat hladinu lipidů, glukózy a energetického metabolismu, a tím zlepšení metabolické homeostázy (Li & Chiang, 2014). TGR5 může být potenciálním terapeutickým cílem pro léčbu diabetu a kardiovaskulárních onemocnění. Metabolická regulace signalizací TGR5 zde nebude dále diskutována.
Jak TGR5 reguluje syntézu a metabolismus žlučových kyselin za normální fyziologie, není v současné době příliš jasné. Bylo však hlášeno, že myši postrádající TGR5 snížily velikost bazénu žlučových kyselin (Maruyama et al ., 2006), více hydrofobních žlučových kyselin a ukázal více závažné poškození jater, při žlučových kyselin krmení nebo podvaz žlučovodu (Ních et al., 2013). Studie prokázaly, že farmakologická aktivace TGR5 v makrofázích může hrát anti-pobuřující roli v imunitním systému, který je podporován nedávné studie prokazují ochranný roli TGR5 aktivace v cholestáza a NASH (Kawamata et al., 2003; Keitel et al., 2008; McMahan et al., 2013; Pean et al., 2013). Aktivace TGR5 snížila produkci prozánětlivých cytokinů stimulovaných LPS (Keitel et al., 2008). Tgr5 knockout myší napadal s LPS měli vyšší plazmatické hladiny jaterních enzymů a zvýšené exprese cytokinů, zatímco selektivní TGR5 agonista 23(S)-mCDCA znepřátelil LPS-indukovaných cytokinů exprese v játrech myší (Wang, Chen, Yu, Forman, & Huang, 2011). Ve vaskulatuře aktivace TGR5 pomocí 6-EMCA nebo INT-777 oslabila aterosklerózu u myší. Důležitější je, že bylo prokázáno, že INT-777 ani zmírnit aterosklerózy u myší transplantovaných kostní dřeně tgr5 knockout myší, což dokazuje, že protizánětlivé a antiatherogenic role makrofágů TGR5. Ve střevě, kde TGR5 je vysoce vyjádřený, TGR5-selektivní agonista chráněné integrity střevní bariérové funkce, imunitní reakce, a prozánětlivých cytokinů výroby v experimentální modely kolitidy (Cipriani et al., 2011; Yoneno a kol., 2013). Pruritus je běžně spojován s cholestázou a léčbou deriváty žlučových kyselin. Nedávná studie naznačuje, že TGR5 zprostředkovává svědění a analgezii vyvolanou žlučovou kyselinou (Alemi et al., 2013). Žlučové kyseliny aktivují TGR5 na senzorických nervech a stimulují uvolňování neuropeptidů v míše, která přenáší svědění a analgezii.
