KLINICKÉ FARMAKOLOGIE
V terapeutických dávkách, chenodiol potlačuje jaterní syntézu cholesterolu a kyselina cholová kyselina,postupně nahrazuje druhé a její metabolit, kyselina deoxycholová v rozšířené žlučových kyselin bazén. Theseactions přispět k žlučových cholesterolu desaturace a postupné rozpuštění radiolucent cholesterolgallstones v přítomnosti žlučníku vizualizuje orální cholecystography. Chenodiol nemá žádný vliv na rentgenové (kalcifikované) žlučové kameny nebo na radiolucentní žlučové pigmentové kameny.
Chenodiol se dobře vstřebává z tenkého střeva a přijata do jater, kde je přeměněn na itstaurine a glycinových konjugátů a vylučován do žluči. Vzhledem k 60 % až 80% first-pass jaterní clearance,tělo bazén chenodiol spočívá především v enterohepatální oběh; séru a vylučování žluči acidlevels nejsou významně ovlivněny během chenodiol terapie.
v ustáleném stavu uniká množství chenodiolu v blízkosti denní dávky do tlustého střeva a je přeměněno bakteriálním účinkem na kyselinu litocholovou. Asi 80% litocholátu se vylučuje stolicí; tam je absorbován a přeměněn v játrech na špatně absorbované sulfolithocholylové konjugáty.Během léčby chenodiolem dochází pouze k mírnému zvýšení biliárního litocholátu, zatímco fekální žlučové kyselinyjsou zvýšeny třikrát až čtyřikrát.
Chenodiol je jednoznačně hepatotoxický u mnoha živočišných druhů, včetně sub-lidských primátů v dávkáchv blízkosti lidské dávky. Ačkoli teoretickou příčinou je metabolit, kyselina litocholová, zavedený hepatotoxin a člověk má účinný mechanismus pro sulfataci a eliminaci této látky,existují určité důkazy, že prokázaná hepatotoxicita je částečně způsobena chenodiolem per se. Ahepatotoxicita kyseliny litocholové je charakterizována biochemicky a morfologicky jako cholestatická.Člověk má schopnost tvořit sulfátové konjugáty kyseliny litocholové. Změna v této funkci amongindividuals nebyla dobře zavedena a nedávno zveřejněné zprávy vyplývá, že pacienti whodevelop chenodiol vyvolané sérové aminotransferázy zvýšení jsou chudí sulfators z lithocholic kyseliny(viz NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY a VAROVÁNÍ).
obecné klinické výsledky
jak desaturace žluči, tak klinické rozpouštění žlučových kamenů cholesterolu jsou závislé na dávce. V Národní Kooperativní Studie žlučových kamenů (NCGS) zahrnující 305 pacientů v každé léčebné skupině,kteří dostávali placebo a chenodiol dávky 375 mg a 750 mg / den byly spojeny s kompletní stonedissolution 0,8%, 5.2% a 13,5%, respektive zapsaných předmětů během 24 měsíců léčby.Nekontrolované klinické studie použití vyšších dávek než ty, které se používají v NCGS ukázaly, completedissolution sazby z 28% na 38% zařazených pacientů léčených tělesné hmotnosti dávky od 13 do 16 mg/kg/den po dobu až 24 měsíců. V prospektivní studie s použitím 15 mg/kg/den, 31% se zapsal chirurgická-riskpatients léčit více než šest měsíců (n = 86) dosaženo kompletní potvrdil zničení.
pozorované rychlosti rozpouštění kamene dosažené při léčbě chenodiolem jsou vyšší v podskupinách s určitými charakteristikami předúpravy. U NCGS, pacientů s malými radiolucentními kameny o průměru méně než 15 mm, byla pozorovaná rychlost úplného rozpuštění přibližně 20% při 750 mg / den. U nekontrolovaných stezek užívajících dávky chenodiolu 13 až 16 mg/kg/den se míra úplného rozpuštění u malých radiolucentních kamenů pohybovala od 42% do 60%. Ještě vyšší míra rozpouštění bylapozorováno u pacientů s malými plovoucími kameny. (Viz Floatable Versus Nonfloatable Stones, níže).Někteří obézní pacienti a příležitostní pacienti s normální hmotností nedosahují desaturace žluči ani sdávky chenodiolu do 19 mg / kg / den z neznámých důvodů. Ačkoli rozpouštění je obecně vyššíse zvýšenou dávkou chenodiolu, dávky, které jsou příliš nízké, jsou spojeny se zvýšeným výskytem cholecystektomie (viz nežádoucí účinky).
kameny se objevily během pěti let přibližně u 50% pacientů po úplném potvrzenírozpuštění. I když přeléčení s chenodiol osvědčil při rozpouštění některých newlyformed kameny, indikace a bezpečnost léčby nejsou dobře definovány. Serumaminotransferase nadmořských výškách a průjem byly významné ve všech klinických studiích a jsou na dávce(viz NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY a VAROVÁNÍ sekce pro úplné informace).
Plovací Versus Nonfloatable Kameny
hlavní zjištění v klinických studiích byl rozdíl mezi plovoucími a nonfloatable kameny, withrespect jak přírodní historie a reakci na chenodiol. Během dvou let průběhu NationalCooperative žlučových kamenů Studie (NCGS), placebem léčených pacientů s plovoucími kameny (n = 47) hadsignificantly vyšší sazby biliární bolest a cholecystektomie než u pacientů s nonfloatable kameny (n =258) (47% versus 27% a 19%versus 4%, v tomto pořadí). Chenodiol léčby (750 mg/den) s placebem spojena s významným snížením v obou biliární bolest a cholecystektomie ratesin skupiny s plovoucími kameny (27% versus 47% a 1,5% versus 19%, respektive). V anuncontrolled klinické studie s použitím 15 mg/kg/den, 70% pacientů s malými (méně než 15 mm) floatablestones (n = 10) měla kompletní potvrdil rozpuštění.
V NCGS u pacientů s nonfloatable kameny, chenodiol vyrábí žádné snížení biliární bolest andshowed tendence ke zvýšení cholecystektomie sazby (8% versus 4%). Tento nález byl výraznější při dávkách chenodiolu pod 10 mg / kg. Podskupina pacientů s nefloatablovými kameny a anamnézou biliární bolesti měla během léčby chenodiolem nejvyšší výskyt cholecystektomie a aminotransferaseelevací. Kromě NCGS podskupiny s předúprava biliární bolest,na dávce závislé zvýšení aminotransferáz a průjem došlo se stejnou frekvencí v patientswith plovací nebo nonfloatable kameny. V nekontrolované klinické studii bylo uvedeno výše, 27% thepatients s nonfloatable kameny (n = 59) měl kompletní potvrdil, likvidace, včetně 35% withsmall (méně než 15 mm)(n= 40) a pouze 11% s velkými, nonfloatable kameny (n= 19).
z 916 pacientů zařazených do NCGS, 17.6% mělo kameny vidět ve vzpřímené formě (horizontální X-ray paprsku) na změnu barvivo-ládina žluči během orální cholecystography pomocí iopanoic kyseliny. Další vyšetřovatelé uvádějí podobná zjištění. Plovoucí kameny nejsou detekovány ultrasonografií v nepřítomnosti barviva. Chemickáanalýza ukázala, že plovoucí kameny jsou v podstatě čistý cholesterol).
jiné rentgenové a laboratorní znaky
radiolucentní kameny mohou mít ráfky nebo středy opacity představující kalcifikaci. Pigmentové kameny a částečně kalcifikované radiolucentní kameny neodpovídají chenodiolu. Jemná kalcifikace může být někdy detekována v rentgenových paprscích s plochým filmem, pokud není zřejmáv perorálním cholecystogramu. Mezi nepotopitelnými kameny jsou cholesterolové kameny vhodnější než pigmentové kameny, které mají hladký povrch, průměr menší než 0,5 cm a vyskytují se v číslech menších než 10. Jakozvyšuje se velikost kamene a objem, pravděpodobnost rozpuštění během 24 měsíců klesá.Hemolytické poruchy, chronický alkoholismus, biliární cirhóza a bakteriální invaze žlučového systémupředisponují k tvorbě pigmentových žlučových kamenů. Pigmentové kameny primární biliární cirhózy by měly býtpodezření u pacientů se zvýšenými alkalickými fosfáty, zejména pokud jsou přítomny pozitivní anti-mitochondriálníprotilátky. Přítomnost mikroskopických krystalů cholesterolu v sáním žlučníku žluči,a demonstrace cholesterolu super saturace žluči analýzu lipidů, zvyšují pravděpodobnost, že thestones jsou cholesterolu kameny.
výběr pacienta
hodnocení chirurgického rizika
chirurgie nabízí výhodu okamžitého a trvalého odstranění kamene, ale nese poměrně vysoké riziko. U některých pacientů. Asi 5% cholecystektomizovaných pacientů má zbytkypříznaky nebo zachované společné kanálové kameny. Spektrum chirurgického rizika se liší v závislosti na věku apřítomnost onemocnění jiného než cholelitiázy. Vybraná tabulka výsledků studie NationalHalothane (JAMA, 1968, 197: 775-778) je uvedena níže: studie zahrnovala 27 600 cholecystektomií.
Ženy v dobrém zdravotním stavu, nebo mají jen mírné systémové onemocnění, v rámci 49 let věku mají nejnižší sazba (0.054%); muži ve všech kategoriích mají chirurgická úmrtnost dvakrát tolik žen; commonduct průzkum čtyřnásobky ceny ve všech kategoriích; sazby porostou s každou dekádu života a desetinásobně nebo více ve všech kategoriích s závažné nebo extrémní systémové onemocnění.
Relativně mladí pacienti vyžadující léčbu by bylo lepší, zacházeno chirurgicky než s Chenodiol,protože zacházení s chenodiol, i pokud bude úspěšný, je spojena s vysokou mírou recidivy, Které-termín důsledky opakované kurzy chenodiol pokud jde o jaterní toxicity, neoplazie andelevated cholesterolu nejsou znát.
bdělé čekání má tu výhodu, že nemusí být nikdy vyžadována žádná terapie. U pacientů s tichými nebominimálně symptomatickými kameny je míra středně závažných až závažných příznaků nebo komplikací žlučových kamenů odhadována na 2% až 6% ročně, což vede k kumulativní míře 7% a 27% za pět let.Pravděpodobně je tato míra vyšší u pacientů, kteří již mají příznaky.
