co je CHD8?
se Nachází na dlouhém rameni chromozomu 14 v pozici 11.2 CHD8 patří do chromodomain-helicase-DNA binding protein rodinu. CHD8 kódy pro ATP-dependentní faktor remodelace chromatinu, který se váže na β-Katenin a negativně reguluje signalizaci Wnt. CHD8 reguluje expresi sítě genů, včetně dalších genů rizikových pro autismus, a může hrát důležitou roli ve vývoji mozku plodu.1,2,3 CHD8 je široce vyjádřen v dospělém mozku, ale jeho exprese se zdá být nejvyšší v časném prenatálním období lidského vývoje.
význam pro autismus:
CHD8 patří mezi stovky genů, které přispívají k autismu. Významné genetické heterogenity tohoto onemocnění má, historicky, bylo obtížné postihují jednotlivé geny v autismu etiologie pomocí tradiční přístupy k gene discovery, ale next-generation sequencing technologie začaly odhalit některé genetické složitosti autismu. Použití sekvenování celého exomu s velkými kohortami autismu umožnilo detekci velmi malých, vzácné změny „vysoce spolehlivých“ rizikových genů pro autismus. CHD8 se ukázal jako vedoucí kandidátský gen pro riziko autismu v několika významných genetických výzkumných studiích. Exome sekvenování 209 dětí s autismem z kolekce Simons Simplex (SSC)od O ‚ Roak et al. odhalily opakující se mutace ztráty funkce (LOF)pouze ve dvou genech, z nichž jeden byl CHD8. 4 v souběžné studii, Talkowski et al. sekvenovány vyvážené chromozomální abnormality (BCAs) ve skupině jedinců s poruchami neurologického vývoje a našel jeden narušení CHD8 u jedince s diagnózou autismus.5 pomocí strategie modified molecular inversion probe (MIP), O ‚ Roak et al. cílené 44 kandidátských genů v 2,446 jedinců s autismem od SSC a našel osm jedinců s recidivující zkrácení mutace v CHD8.6 Celkově 0.35% SSC účastníků bylo zjištěno, že mají mutaci v CHD8. Tyto výzkumné studie poskytly podstatné důkazy, že mutace CHD8 jsou zapojeny do rizika autismu.
dvacet čtyři genů v současné době splňuje kritéria genu SFARI pro Gen s vysokým rizikem autismu. Výzkum odhaduje, že pravděpodobné mutace narušující Gen (LGD), včetně CHD8, představují asi 10 procent případů simplex autismu.
CHD8 fenotyp:
Pro lepší pochopení složitý vztah mezi autismem klinický fenotyp a genotyp, nové přístupy ke studiu autismu genetiky byly navrženy. Jednou z takových metod je přístup“ genotyp-první“, ve kterém jsou jednotlivci identifikováni na základě specifických genových mutací a rekontaktováni pro komplexní fenotypizaci na klinice. Použití této metody k autismu ve snaze určit, zda CHD8 představuje specifický genetický podtyp autismu, Berniera a kolegy upravena CHD8 v 3,730 děti s autismem nebo vývojové zpoždění a identifikovány 15 nezávislých zkrácení mutace. Většina těchto mutací (13/15) byla de novo a u velké kontrolní skupiny neovlivněných sourozenců nebyly pozorovány žádné rušivé mutace. Osm subjektů bylo následně znovu kontaktováno a zúčastnilo se komplexního, strukturovaná studie charakterizace.
údaje z této skupiny byly kombinovány s informacemi z klinických zpráv u sedmi předchozích subjektů. Ze studie této kohorty vyplynul jasný fenotypový profil. Třináct z 15 jedinců (87 procent) splnilo přísná diagnostická kritéria pro autismus. Osmdesát procent jedinců mělo makrocefalii, což je míra výrazně vyšší než u účastníků SSC bez mutací v CHD8. Obvod hlavy rychlost dat je uvedeno začátku orbitální hlava růstu v prvních dvou měsíců po narození, s trvalým velkou hlavu růst na nebo nad 97. percentil v raném dětství. Výrazně podobné a odlišné rysy obličeje byly pozorovány také, včetně prominentní čelo, široce posazené oči, široký nos s plnou nosní tip, a špičatou bradou. Většina (80 procent) subjektů hlásila gastrointestinální problémy, především významnou zácpu. Často byly také hlášeny problémy se spánkem, zejména problémy s usínáním. Kognitivní porucha byla zřejmá, ale velmi se lišila, přičemž někteří jedinci spadali do normálního rozmezí. Devět pacientů vykazovalo souběžné mentální postižení.
studie na zvířatech rovněž podporují společný fenotyp pro disruptivní mutace CHD8. Zebrafish i myší modely rekapitulují aspekty lidského fenotypu. Myši s mutacemi na CHD8 mají makrocefalii a kraniofaciální abnormality, stejně jako deficity učení a paměti.7,8,9 Některé studie zjistily, že tyto mutantní myši prokázat autismus jako behaviorální charakteristiky, které zahrnují úzkost, opakující se chování, a mírné rozdíly v sociálním chování. Jiné studie na myších nezjistily stejná sociální postižení, která by mohla odrážet rozdíly v metodologii studie. Morphant danio pruhované rozvíjet makrocefalie a mají problémy s GI motility, podobné problémy s zácpa vyskytuje u lidí s narušení v CHD8.
budoucí práce, která nadále definuje genetické podtypy autismu vázáním klinických fenotypů na specifické genetické etiologie, pomůže upřesnit autistické spektrum a umožní cílení léčby a terapií.
