Epigenetické Rizikové Faktory pro Příznaky Autismu

Guinchat et al. (2012b) varoval, že není jasné, zda prenatální, perinatální a novorozenecká environmentální rizika jsou „kauzální nebo hrají sekundární roli při formování klinické exprese u jedinců s genetickou zranitelností“ (s. 288). Jakýkoli signál, který ovlivňuje expresi nebo působení genu, je interakce Gen-prostředí. Epigenetické procesy jsou specifické mechanismy, které regulují expozici prostředí a díky nimž mohou faktory prostředí působit celoživotní nebo dokonce křížové generace na genovou expresi. Důkazy o dysregulaci epigenetických procesů v autismu se hromadí (Fradin et al., 2010; Grafodatskaya a kol., 2010; Kopsida a kol., 2011; Nguyen, Rauch, Pfeifer, & Hu, 2010).

epigenetika je modifikace chromatinu, což je genomová DNA s přidruženými proteiny, převážně histony. Chromatin formuje DNA tak, aby se vešla do jádra buňky, a strukturuje DNA pro replikaci a pro kontrolu genové exprese. Účinky na životní prostředí a účinky uvnitř buněk modifikují chromatin, zanechávající epigenetické modifikace, nazývané epigenetické značky. Modifikace probíhá prostřednictvím tří základních procesů: působení histonových proteinů, methylace DNA a remodelace chromatinu. Histony poskytují strukturní cívky, které se dna vine kolem, a histony ovlivňují methylaci. Methylace je přidání methylové (CH3) skupiny k molekule cytosinu v genu, což způsobuje potlačení tohoto genu, také nazývané umlčení. Remodelace chromatinu pohybuje nukleosomy na DNA, což umožňuje transkripčním faktorům proteinu transkripci oblastí DNA dříve blokovaných.

epigenom jedince může představovat značnou fenotypovou variaci. Epigenetické mechanismy zahrnují: potisk, ve kterém alela jednoho rodiče řídí expresi genu; X-inaktivace jedné ze dvou kopií chromozomu X; umlčení genu, kde modifikace histonu vypne gen; a mnoho dalších mechanismů. Turner (2011) shrnuje, že „histonů změny leží v srdci mechanismy, které řadu funkčně významné proteiny a proteinové komplexy jsou zaměřeny na nebo vyloučit z konkrétních oblastí genomu. Mezi ně patří transkripční faktory, chromatin modifikující enzymy, komplexy, které methylate DNA nebo chromatin remodelers, že přemístit nucleosomes podél vlákna DNA“ (str. 2033). Kromě toho, Jessen a Šnek (2011) předpokládali, že pohlavní rozdíly v „epigenetické faktory přispívají nejen k sexuální diferenciaci mozku a sociálního chování, ale že se může svěřit sexuálně dimorfní riziko a odolnost pro rozvoj neurologické a duševní poruchy zdraví, později v životě“ (str. 857).

Grafodatskaya et al. (2010) přezkoumala epigenetické faktory autismu a uspořádala je do čtyř skupin. První skupina zahrnovala epigenetické syndromy se zvýšeným rizikem autismu. Jednalo se o tři syndromy, které způsobují makrocefalie, PTEN, Sotos syndrom, a Beckwith-Wiedemann syndrom, stejně jako Rettův syndrom, syndrom fragilního X, Angelman syndrom, Prader-Willi syndrom, Turnerův syndrom, CHARGE syndrom způsobený mutací v genu CHD7, že epigenetický roli v remodelaci chromatinu.

epigenetické syndromy seskupené Grafodatskaya et al. (2010) představovaly různé typy epigenetických procesů. Například Rettův syndrom je výsledkem mutace v genu MECP2. Gen produkuje Methyl-CpG binding protein 2, protein, který reguluje epigenetické kontroly, a je nutná pro zrání neuronů a synaptogenesis. Nedostatek MECP2 protein výsledky v abnormálně strukturované neuronů a, protože to způsobí, že přes-uvolnění neurotransmiteru glutamátu, má neurotoxický účinek na mikroglie, imunitní systém chrání buňky v mozku (de Leon-Guerrero et al., 2011). Syndrom křehkého X zahrnuje jiný epigenetický proces: změna genu FMR1 přináší zvýšenou náchylnost k methylaci a následné umlčení genu FMR1. Angelmanův syndrom a Prader-Williho syndrom zahrnují další epigenetický proces: potisk.

zdědíme naše 20 000–22 000 genů v párech. Každý pár obsahuje variantu genu naší matky, nazývanou Mateřská alela, a variantu našeho Otce, otcovskou alelu. U některých genů je exprimována pouze mateřská alela nebo Otcovská alela a druhá alela je umlčena potiskem. V současné době bylo identifikováno téměř 100 lidských genů, které vykazují vytištěnou expresi (Barlow, 2011). Většina potiskem geny se vyskytují ve shlucích v chromozomální domény upraveno potisk centrum, které řídí aktivaci matek versus otcovský chromozom regionů. Nejdůležitější je, že mnoho proteinů produkovaných potištěnými geny reguluje vývoj mozku.

Angelmanův syndrom představuje některé případy autismu. Je výsledkem ztráty funkce maternálně potištěného genu UBE3A, genu, ve kterém je otcovská alela normálně umlčena. Tato ztráta může nastat v důsledku bodové mutace v genu, nebo odstranění mateřských zděděného chromozomu 15q11–q13 regionu, nebo mutací v rámci specializovaných potisk centrum v genu clusteru v rámci 15q11–q13 regionu. Prader-Willi syndrom, další epigenetické syndrom, který může produkovat příznaky autismu, vyplývá ze ztráty vyjádření jednoho nebo více otcovsky vyjádřil genů ve stejné chromozomální oblasti, 15q11–q13.

druhá skupina Grafodatskaya et al. (2010) definována byla syndromový autismem spojeny s geny nebo genomových regionech regulována epigenetické značky. Tato skupina zahrnovala geny v chromozomální duplikaci oblasti 15q11-13, jako je UBE3A, SNRPN a NDN. Na rozdíl od delece oblasti 15q11–13 a ztráta funkce UBE3A genu v Angelman syndrom, duplikace regionu 15q11–13 neprodukuje Angelman syndrom, nebo Prader-Willi syndrom. 85% jedinců s touto chromozomální duplikací však bylo diagnostikováno s autismem. Grafodatskaya et al. (2010) přezkoumala rozsáhlou variabilitu fenotypu duplikací 15q11–13. Kromě autismus příznaky, variabilita v tento fenotyp součástí řady kognitivních poruch, úzkosti, záchvaty vzteku, hyperaktivita, motor zpoždění, záchvaty, a dysmorfní rysy obličeje, stejně jako sociální a jazykové deficity.

Grafodatskaya et al. (2010) definoval třetí skupinu jako idiopatický autismus spojený s epigeneticky regulovanými geny nebo genomickými oblastmi nebo geny, které sloužily epigenetické regulaci. Tato skupina zahrnovala geny metabolismu folátu, MTHFR, DHFR, TCN2, COMT a RFC a epigeneticky regulované geny RELN, BDNF a OXTR. Tato třetí skupina také zahrnovala potištěný Gen DLX6. 1 na dlouhém rameni chromozomu 7 a uniparentální mateřskou disomii na chromozomu 1. Uniparental disomy nastane, když obě kopie chromozomální dvojice jsou od jednoho rodiče, a může způsobit chaotického vývoje narušením imprintingu, nebo tím, že recesivní genové mutace být vyjádřen.

dva příklady této třetí skupiny jsou geny OXTR a RELN. Zvýšená methylace promotoru genu pro oxytocinový receptor byla spojena s autismem. Gen RELN má přidruženou oblast a Gen spolu s přidruženou oblastí se nazývá varianta dlouhé alely genu RELN. Dlouhá alela je schopna epigeneticky potlačit genovou expresi a byla nalezena ve spojení s autismem. Protein RELN je rozhodující pro migraci neuronů a tvorbu synapsí ve velké části mozku.

čtvrtá skupina Grafodatskaya et al. (2010) definováno jako epigenetické rizikové faktory autismu zahrnovaly léčby, které změnily epigenetické značky. Jednalo se o vajíčka indukční procesu asistované reprodukce, a valproátu, je lék podáván k léčbě záchvatů, bolesti hlavy, migrény, a manických nebo smíšených epizod spojených s bipolární poruchou. Proces vyvolání ovulace v asistované reprodukci byla spojena s zvýšeným rizikem pro dva potisk poruchy—Beckwith-Wiedemann syndrom a Angelman syndrom—stejně jako zvýšení rizika pro autismus příznaky. Bylo prokázáno, že valproát mění metabolismus folátů a interferuje s histonovými funkcemi. Epigenetické změny způsobené valproátem přijatá matka během těhotenství způsobit nežádoucí výsledky, jako je rozštěp páteře, srdeční vady, kraniofaciální abnormality, kostí a defekty končetin, dysmorfní rysy, snížená nitroděložní růst, mentální postižení a autismus příznaky.

kromě epigenetických faktorů přezkoumaných Grafodatskaya et al. (2010), existují další nálezy a teorie epigenetických faktorů v autismu. Důkazy o možných epigenetických faktorech byly hlášeny Fradinem et al. (2010). Vědci provedli genome-wide linkage hledat parent-of-origin efekty pomocí 16,311 Snp ve dvou rodinných vzorky: Autismus Genetický Zdroj Exchange a Národní Institut pro Duševní Zdraví, autismus úložiště. Vědci našli významnou vazbu rodiče původu pro chromozomy 4, 15, a 20. Fradin et al. (2010) poznamenal, že nejsilnějším kandidátským genem na chromozomu 4 byly hodiny, gen, který kóduje protein regulující cirkadiánní rytmus. Nejsilnější kandidát geny na chromozomu 15 byly RASGRF1, gen spojeny s pamětí, a NRG4, neuregulin 4, a CHRNA3/B4, cholinergní receptor, stejně jako MTHFS, gen zapojený do regulace metylace DNA, a tedy důležité pro epigenetické mechanismy. Nejsilnějším kandidátským genem pro chromozom 20 byl SNPH, syntafiliynový gen, který produkuje protein, který přispívá k rozvoji synaptického zpracování neurotransmiterů. Fradin et al. (2010) také našel důkazy, což naznačuje další rodič-specifické propojení oblastí na chromozomech 1, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 17, a 21. Fradin et al. (2010) k závěru, že proto, že „potenciální úlohu pro potisk a další epigenetické mechanismy v neuropsychiatrické poruchy, jako je autismus regionů identifikovány, jsou dobrými kandidáty pro posouzení funkčních variant a jejich vztah k epigenetické značky, jako jsou metylace stav na otcovská a mateřská DNA“ (str. 6).

další důkazy pro epigenetické faktory pocházejí z výzkumu Nguyen et al. (2010), který navrhl, že epigenetické regulační mechanismy jsou důležité v patofyziologii autismu. Nguyen et al. (2010) provedl neuropatologické analýzy z posmrtných tkáňových polí z programu Autism Tissue v San Diegu v Kalifornii. Vědci zjistili sníženou expresi dvou proteinů, RORA a BCL-2, v cerebellum a frontální kůře a poznamenali, že exprese obou proteinů mohla být snížena aberantní methylací. BCL-2 je důležitý pro přežití buněk a předchozí studie uváděly 30% snížení proteinu BCL-2 v parietálních lalocích a nadřazené čelní kůře mužů s autismem. Protein RORA má mnoho funkcí, včetně regulace přežití a diferenciace Purkyňových buněk a regulace vývoje cerebellum.

bylo navrženo několik teorií epigenetické příčiny autismu. Nguyen et al. (2010) k závěru, že epigenetické mechanismy v autismu by měl být vyšetřen, protože epigenetické „změny mohou být ovlivněny expozicí biologickým modulátory a faktory životního prostředí, mezi genotypem a vnitřní nebo vnější faktory, které přispívají k ASDs“ (str. 3049). Rogaev (2012) předpokládal, že geneticko-epigenomické interakce (GEI) jsou pravděpodobně příčinou schizofrenie a autismu. Rogaev (2012) tvrdil, že změny v naprogramován epigenomic transformací během vývoje, nebo pro životní prostředí vyvolané změnami v epigenomic procesy by změnit genomové regiony, které byly cílů epigenomic procesy, což vede změněné genetické transkripce. Kopsida a kol. (2011) poznamenal, že „ekologicky vyvolané změny v epigenomických procesech“ mohou být způsobeny mateřskou stravou bez kyseliny listové, vitamínu B12 a cholinu. Nedostatek těchto dietních prvků může narušit epigenetické procesy methylace DNA a modifikace histonu, což narušuje funkci genu, což vede ke změně růstu a vývoje mozku plodu. Jak je uvedeno výše v diskusi o prenatálních faktorech, Schmidt et al. (2011) uvádí, že matky dětí s autismem byly méně pravděpodobné, že mají brát prenatální vitamíny před a během těhotenství než matky typicky rozvojové děti. Schmidt a kol. (2011) našel významné interakce pro dvě genové varianty a riziko autismu v nepřítomnosti prenatálních vitamínů.

Kopsida et al. (2011) navrhl negativní kaskádu událostí, v nichž se strava matky, infekce, zneužívání návykových látek, stres a trauma by mohlo mít za následek jejich poškození placentární exprese různých potiskem geny. Na porušenou regulací potiskem geny placenty, podle pořadí, by narušit normální průtok kyslíku, živin a hormonů do plodu, který pak způsobí jejich poškození plodu výraz potiskem genů, a tím by narušit inzulín-jako růstových faktorů. Narušené růstové faktory by vedly k omezení růstu plodu, což by zase vedlo k autismu.

V jiné teorie epigenetické příčinnou souvislost autismu, Ploeger, Raijmakers, van der Maas, a Galis (2010) se domníval, že autismus je výsledkem jedné mutace nebo porucha na životní prostředí „během časné organogeneze, embryonálním stádiu Den od 20 do 40 Den po oplodnění“ (str. 605). Tvrdili, že během tohoto embryonálního období interaktivita mezi částmi těla činí embryo velmi zranitelným vůči vývojovým poruchám. Ploeger a kol. (2011) tvrdil, že důkazy spojující autismem pestrá mozku, deficity, hlavní strukturální anomálie, drobné fyzické anomálie, a mnoho zdravotní podmínky, všechny podporované věrohodnosti embryonálních 20-denní okno pro urážku, které by mělo za následek příznaky autismu.

Ploeger et al. (2011) se domníval, že narušení epigenetického procesu potisku bylo pravděpodobně příčinou urážky během 20denního období zranitelnosti. Oni usoudil, že potiskem geny jsou důležité v neurovývoji, jsou vyjádřeny v průběhu časné embryogeneze, jsou spojeny s autismem a schizofrenií, jsou vysoce pleiotropní, může účet pro sex poměry v autismu, a proto může být základním zdrojem narušení v tomto embryonálním období.

shrnutí: k pochopení epigenetických rizikových faktorů je zapotřebí více údajů

některé z genových variant identifikovaných jako riziko příznaků autismu byly identifikovány jako epigenetické funkce. Jednalo se o PTEN, FMR1, MECP2, OXTR, RELN, UBE3A, CHD7 a řadu dalších genů. V Kapitole 4, počet genů, které nebyly nalezeny epigenetické funkci, ale byly identifikovány jako kauzální pro autismus příznaky byly nastíněny. Jednalo se CNTNAP2, TSC1, TSC2, DHCR7, CACNA1C, NF1, DMD, ARX, CDKl5, FOXP1, GRIK2, FOXP2, SHANK2, A2BP1, SLC6A4, SHANK3, PTCHD1, SLC25A12, se SETKAL, AVPR1A, a ITGB3. Značný důkaz genů způsobených příznaky autismu, které nemají epigenetickou funkci, naznačuje, že epigenetické teorie autismu navržené Kopsidou et al. (2011), Ploeger a kol. (2011) a další nebudou schopni vysvětlit většinu případů autismu.

význam epigenetických rizikových faktorů u autismu může být nejjasnější pro geny metabolismu folátů, MTHFR, DHFR, TCN2, COMT, RFC a CBS. Folát, vitamin B, je zásadní pro vývoj plodu a musí být poskytován matkou. Schmidt a kol. (2011) hlásil souvislost mezi rizikem autismu, selháním matky užívat vitamíny před a během těhotenství a třemi variantami genů metabolismu folátů. Mezi těmi matkami, které neužívaly vitamíny, došlo ke zvýšení 4.5 míra rizika autismu u dětí matek s MTHFR varianta, zvýšené 2.6 rizika míra autismu u dětí matek s CBS varianta, a zvýšené 7.2 míra rizika pro autismus u dětí s COMT varianta. Tento důkaz prokázal významné kauzální vazby mezi prostředím-přítomností nebo nepřítomností folátu – a variantami genů MTHFR, COMT, a CBS s epigenetickými funkcemi. Tento důkaz také naznačil, že by mohly existovat další takové epigenetické rizikové interakce Gen–prostředí, které mohou být příčinou příznaků autismu.

složitost epigenetických funkcí genového proteinu MECP2 odhaluje potřebu větší znalosti epigenetických genových účinků v mozku. Guy, Cheval, Selfridge a Bird (2011) poznamenali, že účinek nedostatku MeCP2 na mozek „je v mnoha ohledech špatně pochopen a je předmětem intenzivního výzkumu“ (s. 633). Guy et al. (2011) uvádí, že zjištění naznačují, že MeCP2 má globální účinky na všechny chromatinu, a jsou označeny mnoho bílkovin partnery pro MeCP2: HP1, mSin3a, cSki, YY1, Atrx, YB1, NcoR, Dnmt1, CoREST, CREB, Brahma, H3K9, a MTase. Vědci uvedli, že MeCP2 zapojuje své proteinové partnery do mnoha zásadních epigenetických akcí, včetně změny funkce histonu, a umlčení genů. Nabídli také důkazy naznačující, že i přes nepřítomnost proteinu MeCP2 se mozek vyvíjí normálně. Nežádoucí účinky nepřítomnosti proteinu MeCP2 se objevují později, když nepřítomnost narušuje synaptogenezi a neuronové funkce (Guy et al ., 2011).

Vzhledem k tomu, že složitost MeCP2 narušení je právě začíná chápat, to je jasné, tam je nedostatečný důkaz o vlivu narušení epigenetické procesy v mozku plodu vývoj v současné době rozvíjet smysluplné vyprávění epigenetické kauzality pro autismus.