Cushman udělal její počáteční profesionální vzhled ve věku osmnácti let na 8. dubna 1835 v Boston Tremont Divadla. Poté odešla do New Orleans, kde jednu sezónu úspěšně vystupovala, poté se vrátila do New Yorku, aby jednala na základě smlouvy s Bowery Theatre. Získala nadšené recenze v Albany, New York za ztvárnění Lady Macbeth.
V roce 1839, její mladší sestra Susan Webb Cushman stala herečkou, a ve věku 14 let byl ženatý Nelson Merriman. Její manžel ji opustil, když byla těhotná a Charlotte se starala o svou sestru. Obě sestry se proslavily tím, že spolu hrály Romeo a Julii, s Charlotte hrající Romeo a Susan hrající Julii.
v roce 1843 se Cushman romanticky zapletl s Rosalie Sully, dcerou umělce Thomase Sullyho. V roce 1844 romantika skončila. Začala cestovat do zahraničí, herectví v divadle, a Sully krátce nato zemřel. Byla také velmi blízko spisovatelce Anne Hampton Brewster kolem roku 1844, ale sociální tlak Brewsterova bratra znamenal, že se museli rozloučit. Brewster vzpomínal na svůj idylický čas společně v dopisech v roce 1849. Nakonec nechala portrét Cushmana od Thomase Sullyho jako odkaz knihovně ve Filadelfii.
V roce 1848, Cushman setkal novinář, spisovatel a na částečný úvazek herečka Matildy Hays. Obě ženy se staly blízkými přáteli, a po krátké době a nějaké korespondenci, zapojili se do aféry. Příštích deset let by byli spolu téměř neustále. Stali se známými pro oblékání, a v Evropě byli veřejně známí jako pár.
v roce 1849 se Cushman vrátil do Spojených států a v roce 1852 se rozhodl odejít z jeviště. Usadila se s Hays v Římě, Itálie. Začali tam žít v americké krajanské komunitě, tvořené většinou mnoha lesbickými umělci a sochaři té doby. Cushman používá její proslulost k propagaci díla African American/Native Americký sochař Edmonií Lewise, který se stal blízkým přítelem a jehož práce Cushman velmi obdivoval.
v roce 1854 Hays opustil Cushman pro sochařku Harriet Hosmerovou, která zahájila sérii žárlivých interakcí mezi třemi ženami. Hays nakonec se vrátil žít s Cushman, ale napětí mezi ní a Cushman by nikdy být opraveny. Koncem roku 1857 byl Cushman tajně zapleten se sochařkou Emmou Stebbinsovou. Jednou v noci, když Cushman psal poznámku, Hays vešel na ni. Měl podezření, že poznámka byla Stebbinsovi, Hays požadoval, aby ji viděl. Ačkoli Cushman tvrdil, že poznámka nebyla pro Stebbins, odmítla ji ukázat Hays. Hádka, která následovala, byla výbušná. Hays se rozzuřil a začal honí Cushman kolem domu, bít ji pěstmi při každé příležitosti. Vztah okamžitě skončil a Hays se odstěhoval. Poté zažalovala Cushmana, ve svém tvrzení uvedla, že obětovala svou vlastní kariéru, aby podpořila cushmanovu kariéru, a proto byla splatná určitá platba. Cushman jí zaplatil neznámou částku a obě ženy se navždy rozešly.
před odjezdem do Itálie nabídl Cushman rozloučenou představení ve Washingtonském divadle v titulní roli Hamleta. Plakát inzerující její vzhled ji popisuje jako „dámu všeobecně uznávanou jako největší žijící tragická herečka“.
Když se Cushman vrátil do Itálie, Vrána následoval. Nedlouho po příjezdu do Itálie přitáhl Crow pozornost cushmanova synovce Neda Cushmana. V dubnu 1861 se ned Cushman a Emma Crow vzali.
přátelila se s umělci, spisovateli a politiky; když přišla do Washingtonu, D. C. v 1860s, že často pobýval v domě Ministr zahraničí William Seward, s kým ona byla velmi blízcí přátelé. V červenci 1861 ji Seward představil prezidentovi Abrahamu Lincolnovi, který jí řekl, že Macbeth je jeho oblíbená Shakespearovská hra a že doufá, že ji jednoho dne uvidí v roli Lady Macbeth. V roce 1863 se znovu vrátila do Spojených států a několikrát se objevila ve prospěch sanitární Komise. Lincoln ji viděl hrát v Macbethovi v říjnu v Groverově divadle se svou rodinou. Během posledních šest let svého života Cushman vyvinula pozoruhodnou schopnost jako dramatický čtenáře, což scény ze Shakespeara, balady, poezie, dialekt básně a humorné kousky s úspěchem, ne méně rozhodnuto, než její dřívější dramatické vítězství. V roce 1871, po pobytu v Evropě, pokračovala ve své kariéře ve Spojených státech jako čtenářka, kromě splnění několika dramatických závazků.
její vystoupení na rozloučenou bylo oznámeno nejméně sedmkrát za tolik různých let. Její poslední představení v New Yorku bylo v Boothově divadle, kde hrála roli Lady Macbeth. Vzala podobný demonstrativní rozloučení ve stejný charakter v Filadelfie a dalších měst a její kariéru uzavřel v Bostonu, v Divadle Globe, dne 15. Května 1875. Po četbě turné do Rochesteru, Buffalo, a Syrakusy, odešla s velkým bohatstvím do své Vily v Newportu, kde byla zabavena svou poslední nemocí. V říjnu odešla do Bostonu a podrobila se lékařskému ošetření.
