V roce 1838, i když ještě není zkušený námořní linky důstojník, Wilkes byl zkušený v námořních průzkumných prací, a pracoval s civilní vědci. Na tomto pozadí, dostal velení vládní průzkumné expedice“… za účelem průzkumu a průzkumu Jižního oceánu,… stejně k určení existence sporných ostrovů a mělčin, jak zjistit, a přesně opravit, postavení těch, které v trati nebo v její blízkosti našich cév, v tomto čtvrtletí, a unikli pozorování vědecké navigátory.“Americká průzkumná eskadra byla schválena zákonem Kongresu 18. května 1836.

Zkoumá Expedice, běžně známý jako „Wilkes Expedice,“ zahrnuty přírodovědců, botanici, mineralog, preparátory, umělci a filolog, a to bylo provedeno na základě USS Vincennes (780 tun) a USS Páv (650 tun), brig USS Sviňucha (230 tun), obchod-loď USS Úlevu, a dva škunery, USS Sea Gull (110 tun) a USS Flying Fish (96 tun).

s Odletem z Hampton Roads na 18. srpna 1838, expedice zastavil na Ostrovy Madeira a Rio de Janeiro; navštívil Tierra del Fuego, Chile, Peru, Tuamotu Souostroví Samoa, Nový Jižní Wales; ze Sydney se plavil do Antarktidy Oceánu v prosinci 1839 a ohlásil objev „z Antarktického kontinentu na západ od Balleny Ostrovů“, která je spatřena na pobřeží 25. ledna 1840. Po zmapování 1500 mil antarktického pobřeží expedice navštívila Fidži a Havajské ostrovy. Na Fidži expedice unesla náčelníka Ro Veidoviho a obvinila ho z vraždy posádky amerických velrybářů. A v červenci 1840 byli dva námořníci, z nichž jeden byl Wilkesův synovec, Midshipman Wilkes Henry, zabiti při výměně za jídlo na fidžijském ostrově Malolo. Wilkesova odplata byla rychlá a přísná. Podle starého muže z Ostrova Malolo bylo při incidentu zabito téměř 80 Fidžijců.

Od prosince 1840 do Března 1841, zaměstnával stovky nativní Hawaiian nosiči a mnoho z jeho mužů, aby trať kyvadlo na vrchol Mauna Loa měřit gravitaci. Místo toho, aby využil stávající stopu, rozjel se svou vlastní cestou a trval mnohem déle, než předpokládal. Podmínky na hoře mu připomínaly Antarktidu. Mnoho z jeho posádky utrpělo sněhovou slepotu, výšková nemoc a zranění nohou z nošení bot.

prozkoumal západní pobřeží Severní Ameriky, včetně Průlivu Juan de Fuca, Puget Sound, Columbia River, San Francisco a Sacramento River, v roce 1841.

uspořádal první americkou oslavu Dne nezávislosti západně od řeky Mississippi v Dupontu ve Washingtonu 5. července 1841.

Spojené Státy Zkoumání Expedice prošel Victoria Ostrovy a navštívil Funafuti, Nukufetau a Vaitupu v roce 1841. Expedice se vrátila přes Filipíny, souostroví Sulu, Borneo, Singapur, Polynésii a Mys Dobré naděje a dosáhla New Yorku 10.června 1842.

Poté, co se zcela obklopil celém světě (byla to jeho poslední all-plout námořní misi, aby tak učinily), Wilkes byl přihlášen některé 87,000 km a ztratil dvě lodi a 28 mužů. Wilkes byl po návratu před vojenským soudem za ztrátu jedné ze svých lodí na baru Columbia River, za pravidelné špatné zacházení s jeho podřízenými důstojníky, a za nadměrné potrestání jeho námořníků. Hlavním svědkem proti němu byl lodní lékař Charles Guillou.Byl zproštěn všech obvinění kromě nezákonného trestání mužů ve své eskadře. Na krátkou dobu byl připojen k průzkumu pobřeží, ale od roku 1844 do roku 1861 se zabýval především přípravou zprávy o expedici.

jeho vyprávění o výpravě Spojených států amerických (5 svazků a atlas) vyšlo v roce 1844. Editoval vědecké zprávy expedice (19 svazků a 11 atlasů, 1844-1874) a byl autorem sv. XI (meteorologie) a Vol. XXIII (hydrografie).Alfred Thomas Agate, rytec a ilustrátor, byl určený portrétní a botanický umělec expedice. Jeho práce byla použita k ilustraci vyprávění výpravy Spojených států.

Vyprávění obsahuje mnoho zajímavého materiálu o chování, zvyků, politických a ekonomických podmínek, na mnoha místech pak málo známá. Wilkes‘ 1841 Mapa Oregon Území pre-ze dne Johna Charlese Fremonta první Oregon Trail, pathfinder expedice vedena Kit Carson v roce 1842.

další cenné příspěvky byly tři zprávy Jamese Dwighta Dany o Zoofytech (1846), geologii (1849) a korýši (1852-1854). Navíc, vzorky a artefakty přinesené vědci expedice nakonec vytvořily základ pro sbírku Smithsonian Institution. Kromě mnoha kratších článků a zpráv, Wilkes publikoval v hlavních vědeckých prací Západní Ameriky, včetně Kalifornie a Oregonu v roce 1849 a Voyage round the world: zahrnující hlavní události příběhu z Spojené Státy Zkoumání Expedice v jednom svazku: ilustrovaný s sto a sedmdesát-osm rytin na dřevo v roce 1849, a Teorie Větrů v roce 1856.