Question

What happened to this once-promising class of drugs?

Response from Nancy H. Goodbar, PharmD Assistant Dean, Professional and Student Affairs; Associate Professor of Pharmacy Practice, Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina Anderson J. Isaac, PharmD Kandidát Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, Jižní Karolína Katelyn E. Thomasson, PharmD Kandidát Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, Jižní Karolína Adrienne M. Wright, PharmD Kandidát Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina

se snaží vyvíjet léky, které zvyšují high-density lipoprotein cholesterolu (HDL-C) úrovně jsou zakořeněné v HDL-C hypotéza. Původem v roce 1951 z výzkum Barr a kolegy a později podpořeno klinickými důkazy, jako Framinghamské studie, tato hypotéza naznačuje, že jako HDL-C se zvyšuje nebo je udržováno na nebo nad doporučené úrovně, rozvoj aterosklerózy je snížení a následné kardiovaskulární riziko snižuje.

Protože nízké hladiny HDL-C a vysokou úroveň low-density lipoprotein cholesterolu (LDL-C) byly korelovány se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, různé farmakologické výrobky byly vyvinuty s nadějí, že snížení úmrtnosti související s LDL-C a HDL-C hladiny, které nejsou v normálních mezích. V současné době se inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny), fibráty a thiazolidindiony používají u pacientů s nízkými hladinami HDL-C. Zatímco tyto farmakologické přípravky poskytují mírné zvýšení hladin HDL-C, nejsou bez omezení; farmaceutické snahy o vývoj produktů nadřazených těmto přístupům tedy pokračují.

V posledních několika letech, třída léků známých jako cholesteryl ester transfer protein (CETP inhibitory) byly předmětem šetření na jejich potenciál ke zvýšení hladiny HDL-C hladiny a, ve skutečnosti, snížit kardiovaskulární riziko.

CETP je glykoprotein, který pomáhá v převodu cholesteryl ester a triglyceridů z HDL-C a apolipoproteinu B obsahujících lipoproteinů, very-low-density lipoprotein, LDL-C. S inhibicí CETP se hladiny HDL-C pravděpodobně zvýší, zatímco hladiny LDL-C se sníží.

od objevení inhibitorů CETP byly provedeny klinické studie s cílem vyhodnotit jejich bezpečnost a účinnost.

Evacetrapib, torcetrapib, a dalcetrapib jsou inhibitory CETP, že jakmile si vyžádala schválení od US Food and Drug Administration (FDA) pro pacienty s rizikem pro vznik kardiovaskulárních příhod a nízkými hladinami HDL-C, ale jejich vývoj byl zastaven poté, klinický výzkum ukázal zvýšené riziko úmrtnosti, kardiovaskulární riziko událostí rovnocennosti s placebem a/nebo nedostatek klinicky významné výsledky.

navzdory selhání dřívějších inhibitorů CETP na trh byla trajektorie anacetrapibu, inhibitoru CETP vyvinutého společností Merck, zpočátku slibnější. Brzy výzkum na anacetrapib ukázala významné zvýšení HDL-C hladiny 95% 118% a významné snížení hladin LDL-C z 29% na 37% ve srovnání s placebem. Navíc byl anacetrapib celkově dobře snášen, bez významných rozdílů v nežádoucích účincích ve srovnání s placebem. Nicméně, tyto počáteční studie nebyly navrženy tak, aby posouzení dopadu anacetrapib na pacienta orientované kardiovaskulárních příhod, jako jsou infarkt myokardu (IM), cévní mozková příhoda nebo smrt z kardiovaskulárních příčin. Studie REVEAL, která zahrnovala více než 30 000 pacientů s aterosklerotickým vaskulárním onemocněním, byla navržena tak, aby vyhodnotila potenciál anacetrapibu ke zlepšení kardiovaskulárních výsledků. Po střední době sledování 4,1 let, vědci zjistili, že, kromě toho se výrazně zvyšuje HDL-C a snižuje LDL-C, anacetrapib snížil riziko první hlavní koronární událost o 9% a snížení rizika koronární smrti, nebo MI o 11% ve srovnání s placebem. Navzdory pozitivním výsledkům Merck nakonec zastavil svou snahu o schválení FDA pro anacetrapib. Zatímco statisticky významné, kardiovaskulární rizika katastrof uvádí se ve ODHALIT soudu je přinejlepším skromné a, jak navrhl ODHALIT zkušební vědci, pravděpodobně vysvětlit tím, že snížení LDL-C, spíše než zvýšení HDL-C. nedostatek klinicky významné zlepšení v sekundární výsledky, potenciální otázky bezpečnosti, a náklady na uvedení léku na trh také možná přispělo k tomu, Merck rozhodnutí, že nebude usilovat o regulační schválení.

konec cesty?

znamená to konec inhibitorů CETP jako třídy? Možná.

V současné době zůstávají zkoumány dva inhibitory CETP. Dalcetrapid, který v předchozích studiích postrádal pozitivní výsledky, je nyní zkoumán na snížení kardiovaskulárního rizika ve studii fáze 3 u pacientů s genotypem AA na SNP rs1967309. Farmakogenomické vyšetření pacientů, které v předchozích studiích této CETP inhibitory ukázaly pozitivní asociaci mezi tímto genotypem a snížení kardiovaskulárních příhod. CKD-519, další inhibitor CETP, je v raném vývoji korejskou farmaceutickou společností.

ačkoli určitá naděje na inhibitory CETP zůstává, možná větší otázkou je, zda by samotné hladiny HDL-C měly být cílem farmakoterapie.

i když inhibitory CETP způsobily extrémně velké zvýšení hladin HDL-C, nevedlo to ke klinicky významným výsledkům. Některé výzkumy navíc naznačují, že extrémně vysoké hladiny HDL-C jsou spojeny se zvýšeným rizikem úmrtnosti. Konečně, zatímco výzkum ukazuje, že HDL-C hladiny > 40 mg/dL u mužů a > 50 mg/dL u žen jsou žádoucí, většina klinické praxe pokyny doporučují proti specificky zaměřené nízkými hladinami HDL-C s farmakoterapie, zvláště pokud pacienti nemají jiné rizikové faktory.

dohromady, to vše naznačuje, že klinický výzkum na zbývající CETP inhibitory nebo jakékoliv jiné intervence, která si klade za cíl zvýšení HDL-C bude třeba jasně stanovit klinicky významné snížení kardiovaskulárních příhod a/nebo úmrtnosti a příznivý dlouhodobý bezpečnostní profil než léky zaměřené na HDL-C jsou považovány za užitečné nástroje pro správu dyslipidemie a kardiovaskulární choroby.

Sledujte lékárníky Medscape na Twitteru: @MedscapePharm