KLINICKÉ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

studie na Zvířatech naznačují, že účinnost L1 VLPvaccines může být zprostředkována rozvojem neutralizační IgG antibodiesdirected proti HPV-L1 kapsidový proteiny generované v důsledku očkování.

Klinické Studie

Cervikální intraepiteliální neoplazie (CIN) Stupně 2 a 3lesions nebo cervikální adenokarcinom in situ (AIS) jsou bezprostřední něco prekurzory spinocelulární karcinom a adenokarcinom thecervix, resp. Ukázalo se, že jejich detekce a odstranění zabraňujírakovina. Proto CIN2 / 3 a AIS (prekancerózní léze) slouží jako náhradní markery pro prevenci rakoviny děložního čípku. V klinických studiích k vyhodnocení účinnosti přípravku CERVARIX byly koncovými parametry případy CIN2 / 3 a AIS spojené s HPV-16, HPV-18 a dalšími onkogenními typy HPV. Trvalá infekce HPV-16 a HPV-18, která trvá 12 měsíců, byla také koncovým bodem.

účinnost CERVARIXU na preventhistopathologically-potvrdil CIN2/3 nebo AIS byla hodnocena ve 2 dvojitě zaslepených,randomizovaných, kontrolovaných klinických studií, která zahrnovala celkem 19,778 females15 přes 25 let věku.

Studie 1 (HPV 001) zahrnovala ženy, které byly negativní foroncogenic HPV DNA (HPV typů 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59,66, a 68) v cervikálních vzorcích, séronegativní na HPV-16 a HPV-18 protilátky,a měly normální cytologii. To představuje populaci předpokládanou „naivní“ bez aktuální infekce HPV v době očkování a bez předchozí expozice HPV-16 nebo HPV-18. Subjekty byly zařazeny do rozšířené následné studie (Study1 Extension) k vyhodnocení dlouhodobé účinnosti, imunogenicity a bezpečnosti. Tyto subjekty byly sledovány po dobu až 6, 4 roku.

ve studii 2 (HPV 008) byly ženy očkovány bez ohledu na stav HPV DNA, sérostatus nebo cytologii. Tato studie odráží populaci žen naivních (bez současné infekce a bez předchozí expozice) nebo neléčených (se současnou infekcí a/nebo s předchozí expozicí) HPV. Beforevaccination, cervikální vzorky byly hodnoceny na onkogenní HPV DNA (HPV types16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, a 68) a než sérová hranice ofHPV-16 a HPV-18 protilátek.

v obou studiích bylo provedeno testování onkogenních typů HPV pomocí PCR SPF10-LiPA25 k detekci HPV DNA v archivovaných vzorcích biopsie.

Profylaktická Účinnost Proti HPV typu 16 A 18

Studie 2

V této studii byly ženy náhodně a vaccinatedregardless na výchozí HPV DNA status, než sérová hranice, nebo cytologie. Ženy s HPV-16 nebo HPV-18 DNA přítomné ve výchozím cervikálním vzorku (HPV DNA pozitivní) při vstupu do studie byly považovány za aktuálně infikované tímto specifickým typem HPV. IfHPV DNA nebyla detekována PCR, ženy byly považovány za HPV DNA negativní. Kromě toho byly vzorky děložního čípku hodnoceny na cytologické abnormality a sérologické testování bylo provedeno na protilátky proti HPV-16 a proti HPV-18 v séru atbaseline. Ženy s přítomnými protilátkami proti HPV v séru byly považovány za přítomnéprior expozice HPV a charakterizovány jako séropozitivní. Ženy séropozitivní pro HPV-16 nebo HPV-18, ale DNA negativní pro tento specifický sérotyp, byly považovány za po odstranění předchozí přirozené infekce. Ženy bezprotilátky proti HPV-16 a HPV-18 byly charakterizovány jako séronegativní. Před očkováním 73.6% subjektů bylo naivní (bez současné infekce a bez předchozí expozice ) HPV-16 a / nebo HPV-18.

cílové parametry účinnosti zahrnovaly histologické hodnocení prekancerózních a dysplastických lézí (Cin Stupeň 1, stupeň 2 nebo stupeň 3), andAIS. Virologické cílové parametry (HPV DNA v cervikálních vzorcích detekovaných pomocí PCR)zahrnovaly 12měsíční perzistující infekci (definovanou jako nejméně 2 pozitivní vzorky pro stejný typ HPV v minimálním intervalu 10 měsíců).

podle protokolu (ATP) kohorta pro efficacyanalyses pro HPV-16 a/nebo HPV-18 zahrnuty všechny subjekty, které obdržely 3 dávky ofvaccine, pro koho cílového parametru účinnosti opatření jsou k dispozici a které byly HPV-16 a/nebo HPV-18 DNA negativní a séronegativní na základní a HPV-16 a/orHPV-18 DNA negativní v Měsíci 6 pro typ HPV při analýze zohlednit.Počítání případů pro kohortu ATP začalo 1. den po třetí dávce vakcíny. Tato kohorta zahrnuje ženy, kteří měli normální nebo low-grade cytologie(cytologické abnormality, včetně atypické skvamózní buňky undeterminedsignificance nebo low-grade skvamózní intraepiteliální léze ) atbaseline a vyloučeny ženy s high-grade cytologií.

celkové očkované kohorty (total vaccinated cohort, TVC) pro každý efficacyanalysis zahrnuty všechny subjekty, které obdržely alespoň jednu dávku vakcíny,pro kterou cílového parametru účinnosti opatření jsou k dispozici, bez ohledu na jejich HPVDNA status, cytologii, a než sérová hranice na počátku. Tato kohorta zahrnovala ženy s nebo bez současné infekce HPV a / nebo předchozí expozice. Případ počítání pro TVC začala 1. Den po první dávce.

TVC naive je podmnožina TVC, která měla normalcytologii a byla HPV DNA negativní na 14 onkogenních typů HPV a séronegativnípro HPV-16 a HPV-18 na počátku léčby.

pre-definované finální analýza byla událost spuštěna, tj. provádí, když alespoň 36 CIN2/3 nebo AIS případů spojených s HPV-16 nebo HPV-18were vzniklé v ATP kohortě. Průměrné sledování po první dávce bylo přibližně 39 měsíců a zahrnovalo přibližně 3 300 žen, které dokončily návštěvu ve 48. měsíci.

předdefinovaná analýza na konci studie byla provedena na konci 4letého období sledování (tj. po dokončení všech subjektů měsíc 48 návštěva) a zahrnovala všechny subjekty z TVC. Průměrné sledování po první dávce bylo přibližně 44 měsíců a zahrnovalo přibližně 15 600 žen, které dokončily návštěvu ve 48. měsíci.

přípravek CERVARIX byl účinný v prevenci prekancerózních lézí nebo AIS spojených s HPV-16 nebo HPV-18 (Tabulka 5).

Tabulka 5: Účinnost vakcíny CERVARIX againstHistopathological Léze Spojené s HPV – 16 nebo HPV-18 u Žen 15through 25 Let Věku (Podle Protokolu Cohorta) (Studie 2)

jedinci, kteří již byli nakaženi s jedním vakcíny HPVtype (16 nebo 18), před očkování byly chráněny před prekancerózní lesionsor AIS a infekce způsobené jinými vakcínami HPV typ.

imunitní odpověď po přirozené infekci nespolehlivě neposkytuje ochranu před budoucími infekcemi. Mezi předměty whoreceived 3 dávky vakcíny CERVARIX a kteří byli séropozitivní na základní a DNAnegative pro HPV-16 nebo HPV-18 při zahájení a v 6. Měsíci, CERVARIX snížena theincidence 12 měsíční perzistující infekce 95.8% (96.1% CI: 72.4, 99.9) v závěrečné analýzy; tyto výsledky byly potvrzeny v end-of-studie, analýzy (94.0%). Nicméně, počet případů CIN2/3 nebo AIS byl toofew v těchto analýz ke stanovení účinnosti proti histopatologické endpointsin této populace.

Studie 1 A Studie 1 Rozšíření

V druhém dvojitě zaslepené, randomizované, kontrolované studii(Studie 1), účinnost CERVARIXU v prevenci HPV-16 nebo HPV-18incident a perzistentní infekce byla ve srovnání s hydroxid hlinitý controlin 1,113 ženy 15 až 25 let. Populace byla naivní k současné onkogenní HPV infekci nebo předchozí expozici HPV-16 a HPV-18 v době vakcinace (celková kohorta). Do rozšířené následné studie (rozšíření studie 1) bylo zařazeno celkem 776 subjektů s cílem vyhodnotit dlouhodobou účinnost, imunogenitu a bezpečnost přípravku CERVARIX. Tyto subjekty byly sledovány po dobu až 6,4 let.

Ve Studii 1 a Studii 1 Rozšíření, až na 6,4 let offollow-up (průměr 5,9 let), u dosud neléčených žen 15 až 25 let,účinnost proti CIN2/3 nebo AIS souvisejících s HPV-16 nebo HPV-18 byla 100%(98.67% CI: 28.4, 100). Účinnost proti 12 měsíců přetrvávající infekce HPV-16or HPV-18 byla 100% (98.67% CI: 74.4, 100). Interval spolehlivosti, který se odráží v této konečné analýze, vyplývá ze statistické úpravy dříve provedených analýz.

Účinnost Proti HPV typu 16 A 18, bez Ohledu Na Aktuální Infekci Nebo Předchozí Expozice HPV-16 Nebo HPV-18

Studie 2

studie zahrnovala ženy bez ohledu na HPV DNA status(současná infekce) a než sérová hranice (předchozí expozice) na vakcíny typů HPV-16 orHPV-18 na počátku. Účinnost analýzy zahrnuty léze vznikající mezi womenregardless základní DNA stavu a než sérová hranice, včetně HPV infectionspresent na první očkování a ty z infekce získané po podání Dávky 1.V této populaci, která zahrnuje naivní (bez současné infekce a priorexposure) a non-naivní ženy, CERVARIX byl účinný v prevenci ofprecancerous léze nebo AIS souvisejících s HPV-16 nebo HPV-18 (Tabulka 6).

Nicméně, u žen HPV DNA pozitivní bez ohledu na to, serostatusat základní, tam byl žádný jasný důkaz účinnosti proti precancerouslesions nebo AIS souvisejících s HPV-16 nebo HPV-18 (Tabulka 6).

Tabulka 6: Efficacy of CERVARIX against DiseaseAssociated with HPV-16 or HPV-18 in Females 15 through 25 Years of Age,Regardless of Current or Prior Exposure to Vaccine HPV Types (Study 2)

	Final Analysis					End-of-Study Analysis
	CERVARIX		Controla		% Efficacy (96.1% CI)b	CERVARIX		Controla		% Efficacy (95% CI)
	N	n	N	n		N	n	N	n
CIN1/2/3 or AIS
Prophylactic Efficacyc	5,449	3	5,436	85	96.5 (89.0, 99.4)	5,466	5	5,452	141	96.5 (91.6, 98.9)
HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined	641	90	592	92		642	99	593	101
Regardless of Baseline Statuse	8,667	107	8,682	240	55.5f (43.2, 65.3)	8,694	121	8,708	324	62.9f (54.1, 70.1)
CIN2/3 or AIS
Prophylactic Efficacyc	5,449	1	5,436	63	98.4 (90.4, 100)	5,466	1	5,452	97	99.0 (94.2, 100)
HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined	641	74	592	73		642	80	593	82
Regardless of Baseline Statuse	8,667	82	8,682	174	52.8f (37.5, 64.7)	8,694	90	8,708	228	60.7f (49.6, 69.5)
CIN3 or AIS
Prophylactic Efficacyc	5,449	0	5,436	13	100 (64.7, 100)	5,466	0	5,452	27	100 (85.5, 100)
HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined	641	41	592	38		642	48	593	47
Regardless of Baseline Statuse	8,667	43	8,682	65	33.6f (-1.1, 56.9)	8,694	51	8,708	94	45.7f (22.9, 62.2)
CI = Confidence Interval; n = Number of histopathologicalcases associated with HPV-16 and/or HPV-18. tabulka nezahrnuje onemocnění způsobené NEVAKCINAČNÍMI typy HPV. kontrolní skupina vakcíny proti hepatitidě A . b 96,1% interval spolehlivosti se odráží v závěrečné analýzěvýsledky statistické úpravy pro dříve provedenou interimanalýzu. c TVC naivní: Zahrnuje všechny očkované subjekty (které dostaly na leastone dávky vakcíny), které měly normální cytologii, byly HPV DNA negativní pro 14oncogenic HPV typů a séronegativní na HPV-16 a HPV-18 při vstupu do studie (N).Počítání případů začalo 1. den po první dávce. podmnožina dTVC: Zahrnuje všechny očkované subjekty (které dostaly alespoň jednu dávku vakcíny), které byly HPV DNA pozitivní na HPV-16 nebo HPV-18irrespective serostatus na počátku (N). Počítání případů začalo 1. denpo první dávce. e TVC: Zahrnuje všechny očkované subjekty (které dostaly alespoň onedose vakcíny) bez ohledu na HPV DNA status, a než sérová hranice na základní (N).Počítání případů začalo 1. den po první dávce. účinnost fObserved vakcíny zahrnuje profylaktickou účinnostcervarixu a dopad CERVARIXU na průběh infekcí přítomných vprvní vakcinace.

Účinnost Proti Onemocnění Děložního hrdla bez Ohledu Na HPV Typ, bez Ohledu Na Současnou Nebo Předchozí Infekcí S Vakcínou Nebo Non-Typy HPV obsaženými ve vakcíně

Studie 2

dopad CERVARIX proti celkové zátěži HPV-relatedcervical onemocnění je výsledkem kombinace profylaktická účinnost proti,a onemocnění příspěvek, HPV-16, HPV – 18, a non-typy HPV obsaženými ve vakcíně.

V populaci naivní onkogenní HPV (TVC naivní),CERVARIX snižuje celkový výskyt CIN1/2/3 nebo AIS, CIN2/3 nebo AIS, andCIN3 nebo AIS, bez ohledu na HPV DNA typ v lézi (Tabulka 7). V thepopulation žen naivní a non-naivní (TVC), účinnost vakcíny againstCIN1/2/3 nebo AIS, CIN2/3 nebo AIS, a CIN3 nebo AIS byla prokázána ve všech womenregardless HPV DNA typ v lézi (Tabulka 7).

Tabulka 7: Účinnost CERVARIXU v Prevenci CIN orAIS bez Ohledu na Typ HPV u Žen 15 až 25 Let Věku,bez Ohledu na Současnou nebo Předchozí Infekcí s Vakcínou nebo Bez vakcíny Typů(Studie 2)

na Konci studie byly provedeny analýzy k posouzení impactof CERVARIX na CIN2/3 nebo AIS v důsledku specifických non-typy HPV obsaženými ve vakcíně. Atpcohort pro tyto analýzy zahrnoval všechny subjekty bez ohledu na serostatus, které dostaly 3 dávky CERVARIXU a byly DNA negativní pro specifický HPV typ atbaseline a Měsíc 6. Tyto analýzy byly také provedeny v populaci naivní TVC.

imunogenita

minimální Anti-HPV titr, který poskytuje protectiveefficacy, nebyl stanoven.

protilátková odpověď na HPV-16 a HPV-18 byla měřena pomocí typově specifické vazebné ELISA (vyvinuté GlaxoSmithKline) a neutralizačního testu na bázi apseudovirionu (PBNA). U podskupiny testovaných subjektů pro HPV-16 a HPV-18 bylo prokázáno, že ELISA koreluje s PBNA. Stupnice pro tyto testy jsou jedinečné pro každý typ HPV a každý test, takže srovnání mezi typy HPV nebo testy není vhodné.

trvání imunitní odpovědi

trvání imunity po úplném schématu imunizace přípravkem CERVARIX nebylo stanoveno. Ve studii 1 a studii 1Extension byla imunitní odpověď proti HPV-16 a HPV-18 hodnocena až 76 měsíců po podání dávky 1, u žen ve věku 15 až 25 let.Vakcínou indukované geometrický průměr titrů (geometric mean titers, GMTs) u obou typů HPV-16 a HPV-18 peakedat 7. Měsíci a poté plató, která byla způsobena z Měsíce 18 až Měsíc 76. Ve všech časových bodech byla >98% subjektů séropozitivních pro oběhpv-16 (≥8 EL.U./ mL, mez detekce) a HPV-18 (≥7EL.U. / mL, mez detekce) ELISA.

ve studii 2 byla imunogenicita měřena séropozitivityráty a GMT pro ELISA a PBNA (tabulka 8). Kohorta ATP pro imunogenitu zahrnovala všechny hodnotitelné subjekty, u nichž byly k dispozici údaje týkající se imunogenityendpoint opatření. Patřily mezi ně subjekty, u nichž byl k dispozici testvýsledky pro protilátky proti alespoň jednomu typu vakcíny.Subjekty, které během studie získaly infekci HPV-16 nebo HPV-18, byly vyloučeny.

tabulka 8: Přetrvávání Anti-HPV Geometrický průměr Titrů(geometric mean titers, GMTs) a hodnoty Séropozitivity pro HPV-16 a HPV-18 pro InitiallySeronegative Ženy 15 až 25 Let (Podle Protokolu Kohorty forImmunogenicitya) (Studie 2)

Přemostění Účinnost Od Žen Na Adolescentní Dívky

imunogenicita vakcíny CERVARIX byla hodnocena ve 3clinical studie zahrnující 1,275 dívky 9 až 14 let věku, kteří receivedat nejméně jednu dávku CERVARIXU.

Studie 3 (HPV 013) byla dvojitě slepá, randomizovaná,kontrolovaná studie, ve které 1,035 subjektům podán CERVARIX a 1,032 subjectsreceived Hepatitida Vakcína 360 EL.U. jako kontrolní vakcína s podskupinou subjektů hodnocených na imunogenitu. Všechny původně séronegativní celý rok skupiny, kteří dostávali přípravek CERVARIX byly séropozitivní po očkování, tj. hladiny protilátek vyšší než mez detekce testu na bothHPV-16 (≥8 EL.U. / mL) a HPV-18 (≥7 EL.U. / mL) antigeny. GMT pro protilátky proti HPV-16 a proti HPV-18 U původně séronegativních subjektů jsou uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9: Geometrický průměr Titrů (geometric mean titers, GMTs) na 7 Měsíců and18 pro Původně Séronegativní Ženy 10 až 14 Let Věku(Podle Protokolu Kohorty pro Immunogenicitya) (Studie 3)

Ve Studii 4 (HPV 012), imunogenicita CERVARIXadministered pro dívky 10 až 14 let věku bylo v porovnání s tím infemales 15 až 25 let. Imunitní odpověď u dívek 10 až 14 let věku, měřená jeden měsíc po Dávce 3 byla non-inferiorita, že viděl infemales 15 až 25 let věku u obou typů HPV-16 a HPV-18 antigeny (Table10).

Tabulka 10: Geometrický průměr Titrů (geometric mean titers, GMTs) andSeropositivity Sazby v 7. Měsíci pro Původně Séronegativní Ženy 10 through14 Let Věku ve Srovnání se Samicemi 15 až 25 Let (Podle ProtocolCohort pro Immunogenicitya) (Studie 4)

Ve Studii 5, post-hoc analýzy ve srovnání theimmunogenicity vakcíny CERVARIX podáván dívky 9 až 14 let věku (n =68) s tím, že u žen 15 až 25 let (n = 114). V theseinitially séronegativní subjekty, imunitní odpověď u dívek 9 až 14 let věku, měřená jeden měsíc po Dávce 3 byla non-inferiorita, že postupy samice 15 až 25 let věku u obou typů HPV-16 a HPV-18 antigeny. GMT protilátek proti HPV-16 a proti HPV-18 v 7. měsíci byly 22 261,3 EL.U. / mL a 7,398, 8 EL.U./mL,v daném pořadí, dívky 9 až 14 let a 10,322.0 EL.U. / mL a 4,261, 5 EL.U. / mL, respektive u žen ve věku 15 až 25 let.

na základě těchto údajů o imunogenitě je účinnost přípravku Cervarix odvozena u dívek ve věku 9 až 14 let.