PCA pro NAPLS-2 údaje

Všechny předměty v NAPLS-2 vzorek (302 celkem, včetně 19 převodníky, 163 non-převodníky, 120 ovládání) dokončil baterie pěti fMRI paradigmata v místě náboru: paradigma klidového stavu s otevřenými očima, slovní úloha pracovní paměti, epizodická úloha kódování paměti, epizodická úloha načítání paměti, a úkol odpovídající emocionální tváři. Jsme použili rozšířený Výkon mozku atlas s 270 regions23,24,25 ke konstrukci funkčních mozkových sítí pro každý jednotlivý během každého paradigmatu, čímž se vytváří celkem 302 × 5-mozek připojení matice, z nichž každá představuje párového připojení mezi 270 uzlů pro daný předmět a paradigma. Ke zjištění existence společné mozku funkční architektury nezávislé na paradigm16,17, nejprve provedena PCA analýza postavena připojení matice, jejímž cílem je extrahovat sdílené připojení vzory, které vysvětlují většinu rozptylu napříč všemi paradigmaty pro každého jedince (Obr. 1). Zjistili jsme, že pro všechny tři studované skupiny první skóre hlavní složky (PC) vysvětlilo ~70% celkového rozptylu v maticích konektivity ve všech pěti paradigmatech (Doplňkový obr. 1A). Mezi skupinami nebyly vysvětleny žádné významné rozdíly v procentech rozptylu (P = 0,16, jednosměrná ANOVA). Kromě toho, při zkoumání každé paradigma odděleně, zjistili jsme, že v klidovém stavu, pracovní paměť, epizodická paměť, kódování, a emocionální tvář odpovídající paradigmata vykazovaly podobné faktoru zatížení na první Pc, zatímco epizodická paměť načítání paradigma měl mírně nižší zatížení, což naznačuje relativně menší příspěvek na paměti, paradigma do prvního Ks ve srovnání s jinými paradigmaty. Nicméně, žádné významné skupinové rozdíly byly nalezeny při faktoru zatížení pro každé z paradigmat (P > 0.44, one-way ANOVA, Doplňující Obr 1B), což naznačuje, že všechny tři skupiny paradigma-moudrý podobné příspěvky na první PC.

NBS pro první Ks v NAPLS-2 údaje

Po potvrzení, že první PC matic může vysvětlit většinu rozptylu přes paradigmata, a tak může sloužit jako „stát-nezávislý“ vlastnost matrix pro každého jednotlivce, dále jsme zvážit, zda tam byly nějaké změny připojení v rámci těchto PC matic mezi skupinami. Důležitější je, i když není přímým měřítkem „funkční připojení“ definované tradičně pomocí korelační metody založené na hodnoty v PC matrix odrážejí sílu funkční připojení sdílené napříč všemi paradigmaty pro daného jedince. Tady jsme označují tyto hodnoty jako opatření „Cross-paradigma připojení“, aby se odlišily od „funkční připojení“ ve více typické kontextu. Zde byla NBS použita k posouzení této otázky podle zavedených postupů používaných v předchozích studiích11,24,26. Zejména, kromě rozptylu z nervové signály, první PC matric odvozených z PCA analýzy by také mohla zachytit signály spojené s předměty demografické rysy, hlavu pohybu, a/nebo léky stavu, od změny týkající se těchto proměnných jsou také trvale přítomen napříč paradigmaty. Abychom zmírnili tyto matoucí vlivy, Zahrnuli jsme věk, pohlaví, IQ, místo, střední posunutí (FD) napříč všemi paradigmaty a antipsychotické dávkování jako regresory obtěžování v analýze NBS. Po kontrole těchto proměnných, jsme pozorovali velmi významné skupiny vliv na připojené sítě včetně celkem 84 hran spojující dvojice 62 uzly, které pokrývají více oblastí mozku, do mozečku, thalamu a mozkové kůry (PFWE = 0.005 od 10 000 permutací, Obr. 2a). Zejména regionů v určených sítě patřil k sedmi funkčních systémů jako dříve defined23: subkortikální-cerebelární (např. thalamus, putamen, mozeček), senzomotorické (např. pre – a postcentral gyri, suplementární motorická oblast), vizuální (např. střední a nižší týlní gyri, nižší temporální gyrus, kulturní gyrus, fusiform gyrus), sluchové (např. rolandic operculum), výchozí režim (např. mediální prefrontální laloku. angularis, precuneous, střední temporální gyrus), frontoparietal (např. typu superior a středu čelní gyri), a pozornostní (např. vyšší a střední temporální gyri). PC skóre představující cross-paradigma připojení mezi tyto regiony byly výrazně vyšší u subjektů v CHR ve srovnání s ovládacími prvky, účinek, který byl podstatně výraznější u těch, kteří později konvertovali k psychóze, než non-měniče (Obr. 2b), což naznačuje změnu konektivity nezávislou na paradigmatu, která předchází nástupu psychózy.

Pro lepší interpretaci NBS zjištění jsme dále zkoumány dvě otázky. Za prvé, protože známky hodnoty v PC matric byly schopnosti a nemusí být stejné jako v původní korelační matice, zda vyšší cross-paradigma připojení pozorovány v převaděče skutečně odráží hyperconnectivity byl nejasný. Za druhé, nebylo známo, zda zjištěný efekt byl poháněn nějakými konkrétními paradigmaty. Pro zodpovězení těchto otázek byla celá identifikovaná síť extrahována z původních matic konektivity pro každé paradigma a zprůměrována na všechny hrany této sítě. Zjistili jsme významný Skupinový efekt pro všech pět paradigmat na střední funkční konektivitu této sítě (PFWE < 0.04, jednosměrná ANCOVA, obr. 2c). Podobně převodníky vykazovaly nejvyšší konektivitu, následované nekonvertory, zatímco řídicí subjekty měly nejnižší konektivitu. Kromě toho byla opatření funkční konektivity ve všech třech skupinách pozitivní. Tato zjištění naznačují cerebello–thalamo-kortikální hyperkonnektivitu v konvertorech, která není poháněna konkrétními paradigmaty, ale spíše přítomná ve všech paradigmatech použitých ve studii.

Sdružení s psychózou závažnost

Na zkoumání možných souvislostí mezi zjištěnými sítě, změny a závažnost psychóza příznaky, provedli jsme Spearman rank-order korelace mezi střední sítě cross-paradigma připojení a pozitivní a dezorganizace výsledky získané z Rozsahu Prodromální Příznaky (SOPS27). Zejména pozitivní a dezorganizační příznaky jsou diagnosticky specifičtější pro psychózu než negativní a obecné příznaky. Pozorovali jsme významnou souvislost síťového opatření s příznaky dezorganizace u subjektů na CHR (R = 0, 17, P = 0, 02, obr. 2d), ale ne u zdravých kontrol (P = 0,41). Korelace mezi měřením sítě a pozitivními příznaky nedosáhla významnosti ani v jedné skupině (p > 0.12). Tato zjištění naznačují, že pozorovaná hyperkonnektivita může souviset s bizarním myšlením a chováním u jedinců s prodromálními příznaky.

Sdružení s psychózou rychlost konverze

Jsme pak zkoumali, zda pozorované sítě změna, která předcházela nástupu psychózy by předvídat čas konverze v CHR měniče. Do toho konce, Spearman rank-order korelace byla provedena mezi střední síťovou konektivitou napříč paradigmatem a počtem měsíců do konverze po základním skenování. Pozorovali jsme významnou korelaci mezi těmito dvěma proměnnými (R = -0,48, P = 0,04, obr. 2e), což naznačuje, že vyšší konektivita v cerebello-thalamo-kortikální síti předpovídá kratší dobu konverze.

Asociace strukturální opatření

Od pozorované změny připojení v cerebello–thalamo–kortikální okruh jsou robustní napříč různými paradigmaty, přirozeně vyvstává otázka, jak, zda tyto změny se týkají strukturální rozdíly v určených uzlů v tomto obvodu, ve kterém případě připojení metriky mohou být redundantní s anatomickými opatření v indexování riziko psychózy. Řešit tuto otázku, jsme extrahovali šedé hmoty objemy všech zjištěných kortikální, subkortikální, a cerebelární regionů od subjektů zpracované T1-váženého zobrazování dat a korelaci těchto opatření s tím PC skóre zjištěných sítě pomocí Pearsonovy Korelace. Naše analýza neodhalila žádné významné souvislosti mezi opatřeními funkční konektivity a objemy strukturální šedé hmoty po vícenásobné korekci (PFWE > 1). Jediné účinky na úrovni trendu byly prokázány u bilaterálního thalamu (R = -0.12, Puncorrected = 0.04), což naznačuje, že pozorovaná cerebello–thalamo–kortikální hyperconnectivity zprostředkuje unikátní informace o riziku pro psychózu, která není plně vysvětlit anatomické změny spojené s psychózou, a/nebo může dojít v době, kdy bod před nejvýraznější strukturální změny objeví.

Ověřování výsledků ve uzavřeno podvzorek

potvrďte, že zjištěné změny v síti nebyla vysvětlena pomocí demografické a/nebo klinických proměnných, na které tam byly také významné skupiny rozdíly (Doplňující Tabulka 1), jsme provedli dodatečnou analýzu pomocí malého podvzorek předmětů v NAPLS-2 kohorty, které byly nevyléčitelné a dobře uzavřeno, pokud jde o demografii přes výsledek skupiny (viz Doplňková Tabulka 2). Podvzorek zahrnuto celkem 11 převodníky, 40 non-měniče a 40 zdravých kontrol čerpány z větší vzorek je uvedeno výše. Zde, stejně jako v větší vzorek, jsme pozorovali významné skupinové rozdíly v cross-paradigma připojení zjištěných sítě (P < 0.001, jeden-cesta ANCOVA, Doplňující Obr 3A). Nejvyšší hodnoty byly opět zobrazeny v převodnících, následované nekonvertory a ovládacími prvky. Tato data dále ověřují, že detekovaný vzor hyperkonnektivity v převodnících není poháněn skupinovými rozdíly v demografii a medikaci.

Srovnání mezi subjekty, s 24-měsíční klinické follow-up

Vzhledem k tomu, klinické follow-up čas v NAPLS-2 vzorku se pohybovala mezi jednotlivci, a ti s relativně krátkým trváním follow-up byly více pravděpodobné, že zahrnuje osoby, které skutečně skončila převod, porovnali jsme průměrné cross-paradigma připojení zjištěných sítě mezi CHR převodníky a CHR non-převodníky, které byly sledovány po dobu nejméně 24 měsíců v doplňkové analýzy (19 převodníky a 103 non-převodníky). Podobný výsledek v celém vzorku, tato doplňková analýza ukázala významnou skupinu rozdíl mezi převodníky a non-převodníky (P = 0,004, jeden-cesta ANCOVA). Navíc, větší velikost účinku (cohenovo d = 0.76) byl pozorován v tomto dílčím vzorku ve srovnání s, že v celém vzorku (Cohen d = 0.68), což naznačuje, že pozorovaná hyperconnectivity v NAPLS-2 vzorek může být ve skutečnosti podcenil.

Specifičnost pozorovaných sítě

Vzhledem k tomu určených síť zahrnovala celkem 84 hrany, relativně velké velikosti této sítě vyvolává otázku, zda tato změna okraj-zvláštní nebo spíše generic přes celý mozek. Zde jsme provedli další permutační test, abychom prozkoumali specifičnost identifikované sítě. Konkrétně jsme během každé permutace náhodně vybrali 84 hran z matic PC a porovnali skupinové rozdíly na prostředcích těchto vybraných hran. Celý postup byl opakován 10 000krát. Zjistili jsme, že žádná z hodnot P odvozených z 10 000 permutací nedosáhla statistické významnosti po korekci Bonferroni (Doplňkový obr. 4). V ostrém kontrastu byla pozorovaná síť velmi významná i po korekci Bonferroni pro 10 000 permutací. Tato doplňková analýza podporuje specifičnost identifikované sítě v predikci psychózy, což dokazuje, že není poháněna účinky na globální úrovni.

NBS analýzy v klidovém stavu, údaje

posoudit, zda pozorované sítě hyperconnectivity byl pouhým odrazem klidovém stavu abnormality (v tomto případě PCA analýzy by bylo zbytečné), provedli jsme další NBS analýzu pouze na odpočinku-státní data. Tato analýza neodhalila žádné významné rozdíly mezi výsledky skupin, což naznačuje, že pozorovaná změna sítě je viditelný jen když se hroutí napříč různými paradigmaty, spíše než během odpočinku .

Sdružení s hlavou pohybu parametry

Aby bylo dále zajištěno, že zjištěné sítě abnormality nebyl řízen vedoucí pohybu, rozdíly mezi skupinami jsme provedli další analýzy k testování potenciální přidružení mezi pozorované sítě metriky a rám-moudrý posunutí hodnoty všech jedinců v NAPLS-2 vzorek pomocí Spearman rank-order korelace. Tato analýza neodhalila žádnou významnou korelaci mezi těmito dvěma proměnnými (R = 0,08, P = 0.17), což podporuje argument, že zjištěná abnormalita sítě pravděpodobně nebude poháněna rozdíly v pohybu hlavy mezi skupinami.

Přítomnost sítě hyperconnectivity v CNP údaje

potvrďte, že nalezené sítě hyperconnectivity je „vlastnost“ abnormalitu pro psychózy, jsme dále zkoumali přítomnost takové změny v nezávislém vzorku s multi-paradigma fMRI dat získaných ze tří klinických populací (SZ, BD, a ADHD) a zdravých kontrol (Doplňující Tabulka 3). Předměty v CNP vzorku dokončení některých nebo všech sedm paradigmata zaměstnán u kohorty: oči-otevřené klidovém stavu, paradigma, „balón-analogové“ riskování úkol, prostorové pracovní paměti úkol, epizodická paměť kódování úkol, epizodické paměti, je úkol „Go–no Go“ stop signál úkol, a „barva-tvar“ task-switching task. Tyto stejné postupy popsané výše, vypočítáme první PC skóre pro korelační matice napříč všemi paradigmaty a extrahovat hodnoty ze stejné sítě pro jednotlivé (Doplňkový Obr 2). Jak jsme očekávali, Pozorovali jsme významný Skupinový účinek na síťovou konektivitu napříč paradigmatem po kontrole věku, pohlaví, IQ, střední FD a antipsychotické dávky (P = 0, 025, jednosměrná ANCOVA, obr. 3a). Konkrétně, tento efekt byl tažen rozdíly mezi SZ a skupiny HC group (PBonferroni = 0.024, post-hoc t-test), ale ne mezi ostatními skupinami (PBonferroni > 0.26, post-hoc t-test). Navíc, tam mají tendenci být gradient nadmořské výšky stupně hyperconnectivity v určených sítě s nárůstem prevalence psychotických symptomů v populaci (jako že SZ > BD > ADHD > HC). Tato zjištění naznačují funkční nervový podpis specifický pro psychózu u pacientů, zejména u pacientů se SZ.

dále zkontrolujte spojení mezi sítí hyperconnectivity a dezorganizace příznaky, jak je uveden v NAPLS-2 vzorku, Spearman rank-order korelace byly provedeny pro sítě cross-paradigma připojení opatření, na každé ze čtyř podstupnic (halucinace, bludy, bizarní chování, porucha myšlení) Stupnice pro Hodnocení Pozitivních Příznaků (SAPS28) u pacientů s SZ. V souladu s nálezem v NAPLS-2 vzorku, výsledek odhalila významnou korelaci mezi sítí opatření a poruchy myšlení subscale skóre (R = 0.30, P = 0.035, Obr. 3b). Korelace s jinými podstupnic nedosáhl statistické významnosti (P > 0.30), což naznačuje, že pozorovaná síť změny mohou být konkrétně týkající se neorganizované myšlení a řeči pacientů.

Podobné postupy používané v NAPLS-2 vzorku, jsme také potvrdil zjištění v demograficky uzavřeno podvzorek z CNP kohorty, včetně 27 pacientů s SZ, 27 pacientů s BD, 27 pacientů s ADHD, a 27 HCs (Doplňující Tabulka 4). Stejná skupina efekt byl znovu identifikován (P = 0.016, jeden-cesta ANCOVA, Doplňující Obr 3B), což bylo opět poháněno rozdíly mezi SZ a skupiny HC group (PBonferroni = 0.043, post-hoc t-test), ale ne mezi ostatními skupinami (PBonferroni > 0.06, post-hoc t-test). Tato zjištění naznačují, že zjištěné rozdíly v konektivitě ve větším vzorku pravděpodobně nebudou výsledkem bezkonkurenční demografie mezi skupinami. Povzbuzen těchto výsledků jsme dále provedli receiver operating characteristic (ROC) křivky analýzy otestovat schopnosti pomocí hyperconnectivity vzor objevil v NAPLS-2 údaje pro odlišení pacientů s SZ od kontroly, v celkové CNP vzorku. Naše analýza odhalila plochu pod křivkou (AUC) 0,64 (P = 0,003 z 10 000 permutací, obr. 3c), dále podporující změnu hyperkonnektivity rysu, která může být potenciálně použita pro predikci a charakterizaci psychózy.