3.5 Dvakrát síťovaných hydrogelů, které si zachovávají self-léčení kombinací odolné proti oxidaci a oxidaci labilní polyfenoly
hydrogely diskutovali zatím jsou založeny na catechols, které mohou podstoupit koordinace a oxidační síťování (Schéma 1). Ty byly velmi úspěšné, ale existuje riziko, že pomalá oxidace narušuje koordinační zesíťování a tím i samoléčivé vlastnosti. Proto by bylo výhodné použít polyfenolové ligandy, které jsou méně citlivé na oxidaci. Catechols s elektron-odnímání substituenty, jako jsou –Cl, –NO2, –CN, –CF3 (Schéma 4) jsou těžko k oxidaci ve srovnání s čistě katechol, zatímco opak platí pro catechols s elektron-darování substituenty, jako jsou –OMe a –Mě.54,55 Tak, chloro – a nitro-catechols byli zaměstnáni v bioinspired materiály s přidanou prospěch, respektive, antibakteriální vlastnosti a schopnost rozebrat sítě světlem indukované štěpení nitro-katechol z polymeru.56,57
Oxidace může také být zabráněno pomocí alternativní prsten struktur, jak navrhuje Menyo et al. kdo použil chelatační funkci HOPO místo DOPA (struktura HOPO, 3-hydroxy-4-pyridinon, je znázorněna ve schématu 4B).58 HOPO je méně náchylný k oxidaci, než DOPA protože elektronová hustota je stažen z kruhu indukční a rezonanční efekty. To dramaticky snižuje fenolické hodnoty pKa (HOPO: pKa1 = 3,6, pKa2 = 9,9, DOPA: pKa1 = 9,1, pKa2 = 14).58 HOPO zachovává vysokou afinitu k těžké kovové ionty, jako jsou FeIII a AlIII, což znamená, že je to velmi dobrá náhrada za DOPA v hydrogelu design.59
Jsme syntetizovali HOPO analogové funkcionalizovaných pomocí karboxylové kyseliny, cHOPO, 1-(2′-carboxyethyl)-2-methyl-3-hydroxy-4(1H)-pyridinon, umožňují snadné připojení k např. polyallylamine.60 cHOPO byl syntetizován z maltol inspirován syntéza 1-karboxymethyl-3-hydroxy-2-methyl-4-pyridinon popsal Mawani et al. a Zhang et al.61,62 Jsme pak g-cHOPO-polyallylamine pomocí standardních EDC/NHS tažné chemie na polyallylamine (MW 120-200 kDa) dává cHOPO roubování hustota 7%.
stanovili jsme pKa analogu katecholu titrací UV-VIS pomocí integrovaných absorpčních signálů závislých na pH. Výsledné titrační křivky jsou znázorněny na obr. 6. Pro pure cHOPO byla první pKa 3,52 a druhá 9,89. Po konjugaci s polyallylaminem se tyto hodnoty významně změnily. První pKa posunul téměř o celou jednotku pH na 2,60 zatímco druhý se posunul až 9,65 a rozšířila výrazně (Obr. 6). Vnímáme posun v první pKa změny prostředí na časování, aby polyallylamine, kde molekuly změní z karboxylové kyseliny substituent na to, že je spojena prostřednictvím amidové vazby k polyaminů prostředí polyallylamine, tj. od –CH2CH2COOH –CH2CH2CONH-polymer. Druhý pKa směn méně, ale přechod rozšiřuje významně od zjevné šířce 2,9 pH jednotek na jedné 5,5 pH. Připisujeme to, aby se shodoval s pKa aminů polymerní páteř, což znamená, že místní elektronické prostředí HOPO kroužky výrazně mění s pH v tomto rozmezí pH.
Obr. 6. UV-VIS titrace cHOPO (přerušovaná čára) a g-cHOPO-polyallylaminu (g-cHOPO-PAH, plná čára). Všimněte si posunu v první pKa a širšího přechodu v g-cHOPO-polyallylaminu kolem pH 9.
překresleno z údajů v Andersen, a.; Krogsgaard, m.; Birkedal, h. Biomacromolecules 2018, 19, 1402-1409.
železo komplexy byly silně barevné, fialové při nízkém pH a oranžové na vysoké pH a absorpční spektra Fe(III) komplexy s cHOPO posunul od 450 nm do přibližně 550 nm jako zvýšené pH od 1 do 11. Mono-komplex je tedy fialový, zatímco tris-komplex je oranžový. Po roubování na polyallylamin se absorpční píky začnou červeně posouvat při výrazně nižším pH než u volného cHOPO, kolem pH 3 spíše než 7. To znamená, že nástupem bis-komplexní tvorba přesouvá na mnohem nižší hodnoty pH pro g-cHOPO-polyallylamine než zdarma cHOPO, s největší pravděpodobností díky kombinaci nižší pKa, ale možná také k prostorové blízkosti cHOPOs vázán na stejný polymerní molekuly. Tak polymer konjugace směny tvorbě vyššího řádu komplexy (bis – a tris-komplexy) nižší pH, což je významná výhoda pro hydrogelové tvorbu a odráží skutečnost, že koordinace a síťování vlastností těchto ligandů může být změněn tím, že substituenty několik uhlíků od hetero-aromatický kruh.
vytvořili jsme samoléčivé hydrogely s Al(III), abychom obešli silně zbarvené komplexy Fe(III)-cHOPO. Tvorba hydrogelu byla reverzibilní při všech hodnotách pH, o čemž svědčí konkurenční vazebné experimenty s EDTA. Dále jsme provedli UV-VIS absorpční experimenty roztoků komplexů železa smíchaných při pH 1 a poté podrobených po dobu 5 minut pH 12, poté bylo pH vráceno na pH 1. Absorpční spektra se zcela obrátila Pro g-HOPO-polyallylamin, zatímco u g-DOPA-polyallylaminu byly pozorovány perzistentní změny odrážející oxidaci při vysokém pH. Byl tak vytvořen koncept plně reverzibilní tvorby gelu. Hydrogely se samoléčily při všech hodnotách pH, jak je ukázáno pro oscilační reologii na Al (III) hydrogelech. Kvalitativní makroskopické zkoušky, kde gel kousky byly sníženy na polovinu a umístěny v kontaktu léčit, potvrdil reologických dat: gel kousky uzdravil během několika minut a může být zrušena a napjaté špachtlí bez porušení.
hydrogelová mechanika byla zkoumána oscilační reologií, jak je shrnuto na obr. 7A. V souladu s pH závislost koordinace složitých rovnováh a obecné hydrogel mechanismu tvorby těchto polyallylamine páteř polymerní hydrogely, skladování modul pružnosti zvyšuje, dokud pH 9, kde se maximální skladovací modul o 15 kPa byl získán. Hydrogel tvoří již při pH ~ 4, což je o 3 jednotky pH nižší než ve stejném DOPA na bázi hydrogelu vzhledem k posunu v cHOPO-kovové stechiometrické změny nižší hodnoty pH. Toto snížení nástupu pH významného zesíťování gelu je významnou další výhodou cHOPO-hydrogelů oproti odpovídajícím DOPA.
Obr. 7. Akumulační modul hydrogelů Al (III) a g-cHOPO-polyallylaminu jako funkce pH. (a) čistého al(III)—G-cHOPO-polyallylaminového hydrogelu. (B) Porovnání čistého Al(III)—g-cHOPO-polyallylamine hydrogel s těmi, kde 1 mol% kyselina tříslová byl přidán další závislý na pH oxidační síťování.
překresleno z údajů v Andersen, a.; Krogsgaard, m.; Birkedal, h. Biomacromolecules 2018, 19, 1402-1409.
Jsme předpokládali, že kombinuje v řiditelným způsobem účinky koordinaci a kovalentní zesíťovává by si dovolit detailní kontrolu nad hydrogel tuhost při zachování self-léčení na všech hodnotách pH a za všech okolností. Toho jsme dosáhli vytvořením stejnosměrných hydrogelů: al (III) G-cHOPO-polyallylaminové hydrogely byly zesíleny dial-in způsobem kovalentními příčnými vazbami přidáním kyseliny tříslové, která byla také použita v systému tvorby hydrogelu one pot popsaném v předchozí části. To fungovalo velmi dobře. Skladování modul jako funkci pH čistě koordinace síťované gely jsou ve srovnání s těmi, s 1 mol% kyselina tříslová, což odpovídá 5 mol% pyrogallol skupin na amine monomer, na Obr. 7B. při nízkém pH, před oxidačním zesíťováním, jsou obě křivky podobné. Nicméně výše pH cca 8, kde oxidační síťování se stává důležité, skladování modul drasticky vzrostly a dosáhly maximální tuhost 5,5 krát větší než bez tříslová kyselina při pH 9, což dokazuje, že DC hydrogely kombinovat dvě síťovací mechanismy. Mezi pH 4 a 7 má systém kyseliny tříslové poněkud vyšší skladovací modul než čistý koordinační systém. Doporučujeme toto je způsobeno tím, že větší podíl kovové vazby ligandů v tříslové kyseliny, které obsahují systém, který poskytuje dodatečné síťování v tomto bis-komplexní dominantní režimu.
self-léčivé vlastnosti hydrogelů byly zachovány oba, jak určují makroskopické kvalitativní testy a reologie při pH 3, 6, 9 a 12. Konkurenční vazba pomocí EDTA ukázala, že tvorba hydrogelu již nebyla reverzibilní, jak se očekávalo pro přidané kovalentní zesíťování. Dále jsme zkoumali závislost akumulačního modulu na koncentraci přidané kyseliny tříslové. Skladovací modul při pH 9 se exponenciálně zvyšoval s koncentrací kyseliny tříslové až do asi 2 mol% kyseliny tříslové, kde bylo dosaženo úložného modulu nejméně 434 kPa ve srovnání s 15 kPa pro hydrogel čisté koordinační chemie. Nad touto kyselina tříslová koncentrace, hydrogely se stal syneretic, tj. jsou vyloučeny vody v důsledku vysokého stupně kovalentní síťování a tuhost již zvýšil stejným způsobem. Nicméně výsledky jasně prokázaly, že hydrogel tuhost může být vytočeno v bude přes kontrolu koncentrace dodal tanin.
dále využita reverzibilní Al(III) gelace g-cHOPO-polyallylamine studovat plazmové snímání s chirální plazmové zlatých nanostruktur.63 chirální zlaté nano-háčky byly vyrobeny koloidní litografií s maskou a mohly být zvednuty. Nano-háčky měly průměr jen několik set nanometrů se složitou zakřivenou 3D strukturou generující chirální tvar háčku. Chiralita nano-háčků jim dala silný Kruhový dichroismus. Nano-háčky byly začleněny do hydrogelů Al(III) g-cHOPO-polyallylaminu. CD (Kruhový dichroismus) podpis nano-háčků zůstal snadno měřitelný. Vlnová délka spektrálních podpisů CD závisela na koncentraci polymeru. To umožnilo sledovat absorpci vody do hydrogelu během experimentů s bobtnáním sledováním změny CD spekter v průběhu času.63 to ilustruje univerzálnost těchto hydrogelů, které očekáváme, že mohou být široce používány v mnoha scénářích nanověd.
