Antagonista receptoru CCR5

tato část vyžaduje další citace pro ověření. Pomozte nám vylepšit tento článek přidáním citací do spolehlivých zdrojů. Nedoložený materiál může být napaden a odstraněn. (Prosinec 2014) (Učit se, jak a kdy odstranit tuto šablonu zprávy)

Jak již bylo zmíněno, CCR5 receptor je G-protein coupled receptorů (GPCR). Před objevením role CCR5 v infekci HIV již mnoho farmaceutických společností vybudovalo podstatnou sbírku sloučenin, které se zaměřují na GPCRs. Některé z těchto sloučenin by se ukáže být výchozím bodem pro CCR5 antagonista medicinální chemie, ale bude potřebovat optimalizace pro zlepšení CCR5 selektivity a účinnosti, a za účelem zlepšení farmakokinetických vlastností. Významným problémem byla afinita dostupných screeningových hitů pro iontový kanál hERG; inhibice hERG vede k prodloužení QT intervalu, což může zvýšit riziko vzniku fatálních komorových arytmií. Mnoho antagonistů CCR5 bylo studováno farmaceutickými společnostmi, ale jen málo z nich skutečně dosáhlo studií účinnosti u lidí; například AstraZeneca, Novartis, Merck, a Takeda použili jejich GPRC-cílení složené sbírky rozvíjet silný CCR5 antagonista, ale žádný z nich dosáhly klinických studiích. Tři farmaceutické společnosti byly v soutěži být první, kdo se o malé molekule, CCR5 antagonista schválila: GlaxoSmithKline (GSK) s jejich sloučeniny aplaviroc, Schering-Plough s vicriviroc, a Pfizer s maraviroku. Všechny sloučeniny dosáhly klinických studií u lidí; pouze maravirok byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Cytodynův antagonista CCR5 leronlimab (pro 140)bude potenciálně schválen v prvním čtvrtletí roku 2020 po úplném předložení jejich BLA v září / říjnu 2019. V následující části bude diskutován vývoj těchto tří sloučenin.

Leronlimab (PRO 140)Upravit

Leronlimab (dříve: PRO 140) je humanizovaná monoklonální protilátka cílená proti CCR5 receptor nalezen na T lymfocyty imunitní systém člověka a mnoha typů rakoviny. Je zkoumán jako potenciální terapie při léčbě infekce HIV, onemocnění štěpu proti hostiteli (NCT02737306) a metastazujícího karcinomu (NCT03838367). Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv určil PRO 140 pro rychlé schválení. V únoru 2008 vstoupil lék do klinických studií fáze 2 a v roce 2015 byla zahájena studie fáze 3. V únoru 2018 společnost CytoDyn Inc uvedla, že primárního cílového parametru bylo dosaženo v pivotní studii kombinované léčby pro 140 u infekce HIV.

PRO 140 je vyvíjen společností CytoDyn Inc. V květnu 2007 výsledky klinické studie fáze I s léčivem prokázaly „silnou, rychlou, prodlouženou, na dávce závislou, vysoce významnou antivirovou aktivitu“ PRO pro 140. Účastníci ve skupině s nejvyšším dávkováním dostávali 5 miligramů na kilogram a vykazovali průměrné snížení virové zátěže o -1,83 log10. V průměru bylo snížení o více než -1 log10 na mililitr udržováno po dobu dvou až tří týdnů, pouze z jedné dávky léku. Největší individuální snížení HIV RNA se pohybovalo až do -2,5 log10 u pacientů, kteří dostávali dávky 2 I 5 mg / kg.

pro 140 je laboratorní protilátka, která funguje jako inhibitor vstupu. PRO 140 se váže na receptor CCR5 na buňkách CD4 a narušuje schopnost HIV vstoupit do buňky. PRO 140, humanizované formě PA14 protilátek, je chemokinový receptor CCR5 monoklonální protilátky a mohou inhibovat CCR5 tropní HIV-1 v koncentracích, které nemají provokovat fyzická aktivita CCR5 in vitro. Vstup HIV-1 je zprostředkován glykoproteiny gp120 a gp41 v obálce HIV-1. Gp120 bude vázat CD4 a molekulu receptoru CCR5co, což spouští fúzi virové a buněčné membrány zprostředkovanou gp41. CCR5 je proto potřebný pro vstup viru a tuto infekci zdravých buněk. Pro 140, anti-CCR5 monoklonální protilátka, může zastavit vstup HIV do buňky a zastavit replikaci viru. Zabraňuje vazbě viru a buněk na odlišném místě v Ko-receptoru CCR5, aniž by narušoval jeho přirozenou aktivitu. Na rozdíl od jiných vstupních inhibitorů je PRO 140 monoklonální protilátka. Mechanismus inhibice je spíše konkurenční než alosterický. Jako takový musí být injikován, aby byl účinný. Jakmile je však PRO 140 uvnitř těla, váže se na CCR5 po dobu >60 dní, což může umožnit dávkování tak zřídka jako každý druhý týden. Ve srovnání s vysoce aktivní antiretrovirovou terapií, u které se prokázala toxicita související s léčbou u pacientů infikovaných HIV, nemá PRO140 žádnou multirezistenci nebo toxicitu.

V únoru roku 2018 CytoDyn Inc oznámila, že primárním cílovým parametrem bylo dosaženo v PRO 140 klíčovou kombinaci terapie studii u HIV infekce a bude pokračovat po dobu dalších 24 týdnů (konec srpna 2018) s PRO 140 týdně podkožní injekce a optimalizované UMĚNÍ. Ve zprávě se uvádí, že jeden 350 mg podkožní injekce PRO 140 za následek HIV-1 RNA snížení virové zátěže větší než 0,5 log nebo 68% během jednoho týdne ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo. Výsledky primárního cílového parametru účinnosti byly prezentovány na ASM Microbe 2018. V pivotní studii Leronlimab v kombinaci se standardní anti-retrovirální terapie u HIV-pozitivních léčených pacientů, 81% pacientů dokončení procesu dosaženo virovou zátěž HIV potlačení < 50 cp/mL. Nedávné schválené léky pro tuto populaci se pohybují od 43% po 24 týdnech do 45% po 48 týdnech s potlačením virové zátěže < 50 cp / ml. V březnu 2019 CytoDyn podal u amerického FDA první část BLA pro leronlimab (PRO140)jako kombinovanou terapii s HAARTEM u HIV. V květnu 2020 společnost podala BLA s potenciálním schválením FDA v 4Q ‚ 20. CytoDyn rovněž provádí vyšetřovací monoterapeutickou studii LERONLIMABU (PRO140) na HIV. Pokud bude úspěšný, jednou týdně Samostatně podávaný leronlimab by představoval posun paradigmatu v léčbě HIV.

CytoDyn také v současné době zkoumá použití leronlimabu (PRO140) u různých solidních nádorů. 18. února 2019, CytoDyn oznámila, že začne 8 pre-klinických studií na melanom, rakovina slinivky, prsu, prostaty, tlustého střeva, plic, jater a žaludku rakoviny. To může vést k 8 klinickým studiím fáze 2 s Leronlimabem v oblasti rakoviny. Na 23. listopadu, 2018, CytoDyn obdržel schválení FDA jeho IND podání a dovolil zahájit Fáze 1b/2 klinické studie u metastatického triple-negativního karcinomu prsu (mTNBC) pacientů. Na 20. února 2019, CytoDyn oznámila, že Leronlimab se podařilo snížit o více než 98% výskytu lidské rakoviny prsu, metastázy v myším modelu xenograft na rakovinu přes šest týdnů s Leronlimab (PRO 140). Časová rovnocennost myší 6týdenní studie může být u lidí až 6 let. V Květnu 2019, US Food and Drug Administration (FDA) udělil Fast Track Označení pro Leronlimab (PRO 140) pro použití v kombinaci s karboplatinou u pacientů s CCR5-pozitivní mTNBC. V červenci 2019 společnost CytoDyn oznámila dávkování prvního pacienta s mTNBC pod soucitným použitím. Současně je studie P1b / 2 pro pacienty s mTNBC, kteří dosud nebyli léčeni, aktivní a předpokládá data nejvyšší linie v roce 2020. Pokud budou úspěšné, údaje od pacientů s mTNBC dosud neléčených na léčbu by mohly sloužit jako základ pro potenciální hledání zrychleného schválení FDA v USA.

Poslední publikované studie prokázaly, Leronlimab snížen počet a velikost nových lidské rakoviny prsu, metastázy v myším modelu a snižuje velikost zjištěných metastáz a tím prodloužení přežití.

V květnu 2019 CytoDyn také zahájil předklinickou studii Leronlimabu (pro 140), aby zabránil NASH s Dr. Daniel J. Lindner z Clevelandské kliniky, MD, Ph.D. výsledky této studie se očekávají v 4Q ‚ 2019.

vzhledem k výjimečnému profilu bezpečnosti a účinnosti se PRO 140 (leronlimab) jeví jako nejslibnější antagonista CCR5 a má potenciál stát se nejlepší léčbou HIV a možná i dalšími indikacemi ve své třídě.

AplavirocEdit

Obrázek 2. Molekulární struktura aplaviroc a jeho vedení složené

Obrázek 3 Molekulární struktura vicriviroc a jeho sloučeniny olova

Aplaviroc pochází z třídy spirodiketopiperazine deriváty. Obrázek 2 ukazuje molekulární strukturu sloučeniny olova a konečné sloučeniny aplaviroku. Sloučenina olova vykazovala dobrou účinnost při blokování CCR5 v řadě kmenů HIV R5 a proti kmenům rezistentním na více léčiv. Problémem této sloučeniny nebyla její selektivita CCR5, ale perorální biologická dostupnost. To vedlo k dalšímu vývoji molekuly a výsledkem byla sloučenina s názvem aplavirok. Bohužel, i přes slibné preklinické a časné klinické výsledky, některé závažné jaterní toxicity byl pozorován při léčbě dosud neléčených a již léčených pacientů, která vedla k přerušení v dalším rozvoji aplaviroc.

VicrivirocEdit

Schering-Plough během screeningu identifikoval účinnou látku. Obrázek 3 ukazuje molekulární strukturu sloučeniny olova, meziproduktu a konečné sloučeniny vicriviroku. Sloučenina olova obsahovala piperazinové lešení a byla silným antagonistou muskarinového acetylcholinového receptoru (M2) se skromnou aktivitou CCR5. Změny, které byly provedeny na levé straně vést sloučeniny a přidání methylové skupiny na skupiny piperazinu ((S)-methylpiperazine) vyústila ve střední sloučenina, která měla dobrou afinitu pro receptory CCR5, ale velmi nízkou afinitu k muskarinovým aktivity, nicméně, tato sloučenina se ukázat afinitu k hERG iontový kanál. Další úpravy vedly k vývoji konečného sloučenina vicriviroc, když Schering zjistil, že pyridyl N-oxidu na střední by mohl být nahrazen 4,6-dimethylpyrimidine karboxamid. Vicrivirok měl vynikající selektivitu pro CCR5 receptory oproti muskarinové a hERG afinita byla značně snížena. Klinická studie fáze i s vicrivirokem přinesla slibné výsledky, takže byla zahájena studie fáze II v léčbě dosud neléčených pacientů. Studie fáze II byla přerušena, protože došlo k virovému průlomu ve skupině s vicrivirokem ve srovnání s kontrolní skupinou. Tyto výsledky naznačují, že vicrivirok nebyl účinný v léčbě dosud neléčených pacientů ve srovnání se současnou léčbou. Další klinická studie fáze II byla provedena u pacientů již dříve léčených. Výsledky byly, že vicriviroc měl silnou antivirovou aktivitu, ale pět případů rakoviny mezi účastníky byly hlášeny, nicméně, studie pokračovala, protože tam byl nedostatek příčinné souvislosti malignit a vicriviroc. Na konci roku 2009 společnost uvedla, že vicrivirok vstoupil do studií fáze II U dosud neléčených pacientů a do studií fáze III u pacientů již dříve léčených.

MaravirocEdit

Pfizer se obrátil na vysoce výkonný screening při hledání dobrého výchozího bodu pro antagonistu CCR5 s malou molekulou. Jejich screening vyústil ve sloučeninu, která vykazovala slabou afinitu a žádnou antivirovou aktivitu, ale představovala dobrý výchozí bod pro další optimalizaci. Sloučeniny 1-9 v tabulce 1 ukazují vývoj maraviroku v několika krocích. Chemická struktura výchozí molekuly (UK-107,543) je prezentována jako sloučenina 1. Jejich prvním cílem bylo minimalizovat aktivitu molekuly CYP2D6 a snížit její lipofilitu. Nahradili imidazopyridin benzimidazolem a skupina benzhydrilu byla vyměněna za benzamid. Výsledkem byla sloučenina 2. Tato sloučenina vykazovala dobrou vazebnou účinnost a začátek antivirové aktivity. Další optimalizace vztahu struktura–aktivita (SAR) amidové oblasti a identifikace enantiomerní preference vedly ke struktuře cyklobutylamidu ve sloučenině 3. Nicméně, problém s aktivitou CYP2D6 sloučeniny byl stále nepřijatelné, a tak museli provést další SAR optimalizace, která určuje, že -azabicycloamine (tropanových) by mohl nahradit aminopiperidine skupinu. Tato změna chemické struktury vedla ke sloučenině 4. Sloučenina 4 neměla aktivitu CYP2D6 při zachování vynikající vazebné afinity a antivirové aktivity. Ačkoli sloučenina 4 vykazovala slibné výsledky, prokázala 99% inhibici na iontovém kanálu hERG. Tato inhibice byla nepřijatelná, protože může vést k prodloužení QTc intervalu. Výzkumný tým poté provedl několik úprav, aby zjistil, která část molekuly hrála roli v afinitě hERG. Sloučenina 5 ukazuje analog, který syntetizovali a který obsahoval kyslíkovou předmostí v tropanovém kruhu; tato rekonstrukce však neměla vliv na afinitu hERG. Poté se zaměřili na polární povrchovou plochu v molekule, aby vytáčeli afinitu hERG. Tyto snahy vyústily ve sloučeninu 6. Tato sloučenina si zachovala požadovanou antivirovou aktivitu a byla selektivní proti inhibici hERG, ale problémem byla její biologická dostupnost. Snížení lipofilnosti nahrazením benzimidazolové skupiny substituovanou triazolovou skupinou dalo sloučeninu 7. Sloučenina 7 ukázaly významné snížení lipofility a udržovat antivirovou aktivitu, ale opět, se zavedením cyklobutyl skupiny, sloučeniny vykazovaly inhibici hERG. Změna velikosti kruhu ve sloučenině 7 z cyklobutylové jednotky na cyklopentylovou jednotku ve sloučenině 8 vedla k významnému zvýšení antivirové aktivity a ztrátě afinity hERG. Další vývoj vedl k objevu 4,4 ‚ – difluorocyklohexylamidu známého také jako maravirok. Maravirok si zachoval vynikající antivirovou aktivitu, přičemž neprokázal žádnou významnou vazebnou afinitu k hERG. Nedostatek hERG vazebnou afinitu předpovězeno, že bude z důvodu velké velikosti cyklohexyl skupiny a vysokou polaritu fluor substituentů. In August 2007 the FDA approved the first CCR5 antagonist, maraviroc, discovered and developed by Pfizer.