Julia Bucklan, a Zubair Ahmed, MD,

Tento článek je mírně upraven od dubna roku 2020 emise Cleveland Clinic Journal of Medicine (2020;87:211-218). Reference najdete v původní verzi.

základním kamenem preventivní léčby migrény jsou již dlouho léky určené pro jiné nemoci-epilepsii, depresi a hypertenzi. Ale v roce 2018, FDA schválila tři nové léky — erenumab, galcanezumab a fremanezumab — speciálně pro snížení frekvence záchvatů migrény. Čtvrtý, eptinezumab, byl schválen 22. února 2020. Tyto monoklonální protilátky proti peptidu souvisejícímu s genem kalcitoninu (CGRP) nebo jeho receptorům jsou prvními preventivními léky, které se zaměřují na patofyziologii migrény.

nové léky představují dlouho opožděnou novou hranici v medicíně bolesti hlavy. I když se nezdá být účinnější než současné léky, mají dlouhé poločasy, umožňující měsíční nebo dokonce čtvrtletní dávkování a méně nežádoucích účinků,které mohou zlepšit přilnavost. Kromě toho nemají žádné kontraindikace u pacientů s onemocněním jater, onemocněním ledvin, mrtvicí nebo ischemickou chorobou srdeční. Nemají také žádné známé významné lékové interakce. Jejich hlavní nevýhodou jsou náklady (asi 700 dolarů za měsíc), i když za ně může platit pojištění a výrobci nabízejí asistenční programy. Přehled čtyř antagonistů CGRP schválených FDA, viz tabulka 1 Zde.

potřeba více možností

poruchy bolesti hlavy, léčené již 1200 starými Egypťany, postihují téměř polovinu dospělé populace na světě. Jen v USA postihuje migréna téměř 40 milionů lidí. Je spojena se sníženou funkcí v jinak zdravé a produktivní demografické skupině a je hlavní příčinou zdravých životních let ztracených v důsledku postižení ve věku 15 až 49 let.

Léky, které již dlouho používá v profylaxi migrény mají mnoho nežádoucích účinků a musí být přijata denně, což může vést k nonadherence; více než 80% pacientů přestat brát je do jednoho roku.

CGRP je klíčová molekula migrény

migréna je multifaktoriální porucha se složitými interakcemi mezi více predispozičními genetickými a modulačními nengenetickými faktory.

současné chápání migrény spočívá v tom, že vlna neuronální a gliové depolarizace aktivuje meningeální nociceptory inervované trigeminovaskulárním systémem. Když se tyto perivaskulární aferentní vlákna jsou aktivována, signál cestuje přes trojklanného gangliových neuronů v trigeminocervical komplex, pomocí CGRP jako významného neurotransmiteru. To vede k příznakům, jako je kožní alodynie, bolest krku, fotofobie, fonofobie a osmofobie. Jakmile tento signál dosáhne vizuální kůry, změní vizuální vnímání, což má za následek dvojité vidění, změnu sytosti barev a rozmazané vidění.

zjištění, že použití periferně aktivního biologického přípravku onabotulinumtoxinA by mohlo být účinné při profylaxi migrény, vedlo k dalšímu zkoumání mechanismu účinku. Nyní se rozumí, že onabotulinumtoxinA inhibuje uvolňování CGRP z periferních neuronálních C vláken a neprochází hematoencefalickou bariérou.

CGRP, objevený v roce 1982, je velká molekula. Váže dva hlavní receptory: receptor podobný kalcitoninovému receptoru a protein modifikující aktivitu receptoru 1. To vede k signalizaci, která může způsobit vazodilataci nebo uvolňování neurotransmiterů nebo cytokinů, což zase způsobuje neurogenní zánět a zvýšenou excitabilitu neuronů.

CGRP receptory se nacházejí na všechny známé centrální a periferní míst zapojených v patogenezi migrény, včetně hypotalamu a parabrachial jádro, a CGRP hladiny jsou zvýšené během migrény a nižší mezi útoky. Studie na zvířatech jako první ukázal, že stimulaci trigeminálního ganglia byla spojena s zvýšené prokrvení a uvolnění CGRP, které by mohly být inhibována sumatriptan nebo dihydroergotamin. Studie u lidí ukázaly, že sumatriptan kromě zmírnění migrény snížil hladiny CGRP ve vnitřní jugulární žíle. Bylo také prokázáno, že CGRP vyvolává příznaky podobné migréně po intravenózní infuzi.

tato pozorování vedla vědce k vývoji léků, které se zaměřují a blokují buď samotný ligand CGRP, nebo receptory, na které působí.

antagonisté CGRP: nová třída léčiv

prvními antagonisty CGRP, které mají být studovány, byly malé molekuly s názvy končícími příponou-gepant. Tyto takzvané gepanty blokují receptory CGRP a šest bylo zjištěno, že jsou účinné při akutní léčbě epizodické migrény. Jejich vývoj byl však přerušen kvůli zprávám o hepatotoxicitě.

dále byly vyvinuty monoklonální protilátky zaměřené na CGRP. Tato činidla jsou metabolizována retikuloendoteliálním systémem a v důsledku toho obchází jaterní metabolismus; dosud nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky na játra. Současné injekční protilátky se dále nepovažují za kontraindikované u pacientů s onemocněním koronárních tepen, cerebrovaskulárních, periferních cév nebo ledvin.

Účinnost antagonistů CGRP

Klinických studiích monoklonální protilátky (shrnuty v Tabulce 2 sem) zjistili, je být lepší než placebo a podobné v účinnosti současné profylaktické léčby pro epizodické a chronické migrény. (Epizodická migréna je definována jako bolest hlavy, která splňuje diagnostická kritéria pro migrénu méně než 15 dní v měsíci. Chronická migréna je definována jako bolesti hlavy na 15 nebo více dní v měsíci po dobu nejméně tří měsíců s již existující diagnózou migrény; celkové bolesti hlavy dní, nejméně 8 dní za měsíc by měl splňovat migréna kritéria). Zhruba polovina pacientů užívajících tyto léky dosáhla alespoň 50% snížení počtu dnů bolesti hlavy za měsíc ve srovnání se zhruba čtvrtinou pacientů užívajících placebo. Ukázalo se také, že nové léky aso jsou snesitelné a bezpečné, bez významných účinků na krevní tlak nebo periferní vazokonstrikci.

Erenumab. Na rozdíl od galkanezumabu a fremanezumabu se erenumab zaměřuje spíše na kanonický receptor CGRP než na samotný ligand CGRP. V květnu 2018 získala schválení FDA pro prevenci migrény. Tam jsou k dispozici dvě dávky 70 mg a 140 mg, které pacienti sami dávají jednou za měsíc doma pomocí předem podkožní autoinjektorem.

• epizodická migréna. Tři studie zkoumaly 50% četnost respondérů a průměrný pokles měsíčních dnů migrény při použití erenumabu u pacientů s epizodickou migrénou (Tabulka 2). Výsledky byly spolehlivě lepší u erenumabu než u placeba, a to i ve skupinách s tzv. refrakterní migrénou, u nichž selhaly dvě až čtyři perorální preventivní terapie.
• chronická migréna. Výsledky byly podobné u pacientů s chronickou migrénou. Nežádoucí účinky zahrnovaly bolest v místě vpichu (hlášená 4% pacientů léčených aktivní léčbou), zácpu (4% pacientů užívajících 140 mg) a svalové křeče (4% pacientů užívajících 140 mg).

Fremanezumab cílí spíše na ligand CGRP než na receptor. V Září 2018 získala schválení FDA pro prevenci migrény. Může být užíván jako měsíční subkutánní injekce 225 mg nebo jako čtvrtletní injekce 675 mg.

• epizodická migréna. 3. fáze hodnocení v epizodické migrény ukázal pokles průměrné měsíční bolest hlavy dní a zvyšuje na 50% a 75% respondérů buď dávky ve srovnání s placebem (P < 0.0001) (Tabulka 2).
• chronická migréna. Stejná studie také porovnávala fremanezumab a placebo u pacientů s chronickou migrénou. Počet dní s bolestí hlavy střední až těžké intenzity byl snížen o 4.2 dny ve skupině s placebem a 6 dní jak ve skupině, která dostávala 225 mg měsíčně, tak ve skupině, která dostávala 675 mg čtvrtletně. V samostatné studii vyšetřovatelé zjistili, že pacienti zaznamenali zlepšení již jeden týden od zahájení léčby oběma dávkovacími režimy.

Galcanezumab se také zaměřuje na ligand CGRP a také získal schválení FDA pro prevenci migrény v Září 2018. Podává se subkutánně jednou měsíčně autoinjektorem nebo předplněnou injekční stříkačkou v doporučené měsíční dávce 120 mg po úvodní úvodní dávce 240 mg.

• epizodická migréna. Dvě šestiměsíční studie porovnávaly měsíční injekce galkanezumabu 120 mg, galkanezumabu 240 mg a placeba (Tabulka 2). Obě studie prokázaly zkrácení dnů migrény a zvýšení 50% četnosti odpovědí vyšší než placebo. Zajímavé je, že přibližně 17% pacientů mělo 100% snížení průměrných dnů migrény. To bylo vidět nejčastěji v posledních třech měsících zkoušek a představuje statisticky významný rozdíl od placeba (P < 0.001).
• chronická migréna. Ve studii fáze 3 (Tabulka 2) vykazoval galkanezumab významný pokles průměrných měsíčních dnů migrény ve srovnání s placebem. Také, rozdíly v 50% a 75% respondérů statisticky významný v každé léčebné skupině ve srovnání s placebem (P < 0.001). Podobné epizodické migrény soudu, 11,5% galcanezumab příjemců v chronické migrény soud poznamenal, 100% snížení migréna dny, což bylo opět vidět nejčastěji v posledních třech měsících zkušební (P < 0.001).

Eptinezumab, monoklonální protilátka proti ligandu CGRP, se podává intravenózně, zatímco ostatní monoklonální protilátky CGRP se podávají subkutánně. Byl schválen FDA pro prevenci migrény v únoru 2020.

• epizodická migréna. V tříměsíční studii fáze 3 (Tabulka 2) čtvrtletní infuze eptinezumabu 300 mg významně snížily průměrný počet měsíčních dnů migrény. Sekundární koncové body zahrnuty v 75% odpovědí na léčbu v týdnu 12 (49.8% v 100-mg, P = 0.0085; a 56.3% v 300-mg, P < 0.0001). Studie také prokázala rychlý nástup účinku se snížením pravděpodobnosti migrény během 24 hodin po infuzi. Před léčbou mělo 58% účastníků pravděpodobně migrénu v daný den. To se snížil o 27% v placebové skupině, 51% u pacientů, kteří dostávali 100 mg a 53% u těch, kteří dostávali 300 mg (P < 0, 0001 pro obě dávky). Při dávce 300 mg podávané čtvrtletně byla 75% míra odpovědi udržována po dobu až jednoho roku.
• chronická migréna. Studie fáze 3 prokázala významné snížení průměrných měsíčních dnů migrény ve srovnání s placebem při dávkách 100 mg a 300 mg (Tabulka 2).

pragmatický přístup k anti-CGRP farmakoterapie

přístup k migréna řízení musí zůstat kombinaci nákladově efektivní první a druhé linii léčby, s CGRP monoklonální protilátky obvykle vyhrazena pro pacienty, pro které jsou tyto možnosti selžou. Všechny farmakologické léčby by měly být doprovázeny vzděláváním a specifickými změnami životního stylu pro nejlepší možný výsledek.

V roce 2012, Standardy Kvality Podvýboru Americké Akademie Neurologie a Americké Hlavy Společnosti přezkoumala důkazy a zařadil migréna preventivní terapií k dispozici v USA v té době podle důkazů o jejich účinnosti. Hodnocení byla následující:

úroveň a léky (tj.:

• antiepileptika divalproex sodný, natrium-valproátu a topiramátu
• beta-blokátory, metoprolol, propranolol a timolol
• tripan frovatriptan (ke krátkodobé profylaxi)

Úroveň B léků (tj. „pravděpodobně účinné“):

• antidepresiva amitriptylin a venlafaxin
• beta-blokátory atenolol a nadolol
• triptany naratriptan a zolmitriptan

Level C, léky (tj. „pravděpodobně účinné“):

• angiotensin-konvertujícího enzymu inhibitor lisinopril
• angiotensin II receptor blokátor candesartan
• alfa-agonisté klonidin a guanfacin
• antiepileptikum karbamazepin
• beta-blokátory nebivolol a pindolol
• antihistaminika cyproheptadin

Zatímco žádná formální pokyny existují pro rozhodování o tom, zda anti-CGRP léky by měly být vhodné pro konkrétní pacienty, American Headache Society nabídl obecná doporučení na základě frekvence migrény. Tyto stát, že antagonistů CGRP může být zváženo v následujících pacientů:

• Ti, s 4 až 7 migrény dní za měsíc, kteří byli schopni tolerovat šest-týdenní studii z alespoň dvou perorálních preventivní léky s úrovní A nebo B důkazů (viz výše). Kromě toho by pacienti měli mít alespoň střední postižení na stupnici hodnocení postižení migrénou nebo v testu dopadu na bolest hlavy 6, které se používají k hodnocení funkčního poškození sekundárního k migréně.
• ti s 8 až 14 bolestmi hlavy za měsíc, kteří nemohou tolerovat šestitýdenní studii s alespoň dvěma perorálními preventivními léky s důkazem úrovně a nebo B (není třeba prokazovat funkční poškození).
• Ti, s 15 nebo více bolestí hlavy za měsíc (tj. chronické migrény), pokud alespoň dvě preventivní léky s úrovní A nebo B důkaz selhaly nebo pokud onabotulinumtoxinA vyrábí nedostatečnou odpovědí po nejméně dva orgány nebo způsobila nepříznivé účinky brání dalšímu použití.

v současné době neexistuje dostatek údajů o bezpečnosti této třídy léků u těhotných pacientů nebo dětí.

Zjištění z klinických studií naznačují, že pokud pacient bude reagovat na CGRP monoklonální protilátka terapie, reakci by mělo dojít během prvních tří měsíců, a často již jeden měsíc po zahájení. Pokud migrény v tomto období přetrvávají, je rozumné léčbu přerušit.

gepants revisited

perorálně podávané gepantové léky byly v posledních pěti letech revidovány v klinických studiích pro abortní i preventivní léčbu. Výsledky jsou shrnuty níže.

Ubrogepant pro léčbu akutní migrény. Multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii ubrogepant pro akutní léčbu migrény, ukázalo statisticky významné zlepšení v sazbách bolesti svobodu dvě hodiny po dávce 25 mg (P = 0.013), 50 mg (P = 0.020) a 100 mg (P = 0.003). Nežádoucí účinky byly podobné jako u placeba a zahrnovaly sucho v ústech, nauzeu, únavu, závratě a somnolenci. Nebyly pozorovány žádné zvýšení jaterních testů, jak bylo pozorováno v předchozích studiích s přípravkem gepant. Ubrogepant obdržel schválení FDA pro akutní léčbu migrény s aurou nebo bez ní 23. prosince 2019.

Rimegepant byl také studován pro akutní léčbu migrény ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii. Pacienti byli randomizováni do skupiny užívající placebo, sumatriptan nebo rimegepant. Primárním výsledkem bylo procento pacientů, kteří byli bez bolesti dvě hodiny po podání dávky. Sumatriptan 100 mg a rimegepant 75 mg, 150 mg a 300 mg byla významně účinnější než placebo (P < 0.007), a rimegepant byl stejně účinný jak sumatriptan. U rimegepantu nebyly hlášeny žádné potíže na hrudi nebo parestézie, stejně jako u sumatriptanu. Probíhá multicentrická dlouhodobá studie bezpečnosti s využitím perspektivního otevřeného designu. Rimegepant obdržel schválení FDA pro akutní léčbu migrény 27. února 2020.

Atogepant byl hodnocen pro prevenci epizodické migrény. V fáze 2b/3 trial, průměr hlavy dny byly sníženy o 4.23 dní za měsíc s atogepant 40 mg dvakrát denně ve srovnání s 2.85 dnů s placebem (P = 0.0034). Nebyla prokázána hepatotoxicita.

antagonisté CGRP pro jiné typy bolesti hlavy

klastrová bolest hlavy. Epizodická bolest hlavy klastru je definována jako záchvaty bolesti hlavy, které se vyskytují v obdobích trvajících od sedmi dnů do jednoho roku, oddělených obdobími bez bolesti trvajícími nejméně tři měsíce. Chronický cluster headache, v kontrastu, je definován jako cluster bolesti hlavy útoky vyskytující se na jeden rok nebo déle bez remise, nebo s období remise trvající méně než tři měsíce.

v červnu 2019 získal galcanezumab schválení FDA pro léčbu epizodických klastrových bolestí hlavy. Pro léčbu, galcanezumab 300 mg je podáván jako tři po sobě jdoucí injekce 100 mg na začátku clusteru období a pak měsíčně až do konce clusteru období.

V klinických studiích, galcanezumab výrazně snížena tím clusteru útok frekvence ve srovnání s placebem, s více než 70% pacientů dochází k nejméně 50% snížení týdenní bolesti hlavy útok frekvence 3. týden. Nicméně, zatímco studie prokázaly, že galkanezumab je účinný v epizodickém shluku, u chronického shluku to neplatilo.

Fremanezumab také nebyl účinný v prevenci chronické klastrové bolesti hlavy ve srovnání s placebem.

přetrvávající posttraumatická bolest hlavy. Údaje z modelů otřesů hlodavců naznačují, že přecitlivělost na cefalickou hmatovou bolest se zlepšuje při podávání antagonistů myších CGRP. Fremanezumab je v současné době studován pro prevenci přetrvávající posttraumatické bolesti hlavy.

léky-nadměrné užívání bolesti hlavy. Pacienti s nadměrným užíváním léků mohou také těžit z monoklonálních protilátek proti CGRP. Erenumab i fremanezumab prokázaly účinnost při léčbě podskupiny pacientů s chronickou migrénou pomocí bolesti hlavy nadužívané léky. Erenumab 70 mg vedl ke snížení o 5.2 migréna dní za měsíc, a 140 mg přineslo snížení o 5,4 dnů, ve srovnání s snížení o 3,5 dní s placebem u pacientů s léky nadužívání bolesti hlavy (P < 0.001).