Úvod a cíl
Diabetes mellitus (DM) ovlivňuje 14% populace ve Španělsku,1 a hlavní omezení protidrogové léčby této nemoci je riziko hypoglykémie, která je definována jako koncentrace glukózy v krvi
mg/dl.2 Některé studie prokázaly, že hypoglykémie spojená s léčbou DM je jednou z hlavních příčin návštěv pohotovosti a hospitalizací v důsledku vedlejších účinků léků.3 léky spojené s hypoglykémií zahrnují inzulín a klasické inzulinové sekretagogy (sulfonylmočoviny a meglitinidy). Hypoglykemie způsobuje příznaky v důsledku aktivace autonomního nervového systému (třes, bušení srdce, pocení) a projevy odvozené z nedostatek glukózy v centrálním nervovém systému (zmatenost, změny chování, snížené vědomí, kóma). Těžká hypoglykémie je definována jako epizoda hypoglykémie, při které pacient potřebuje pomoc při léčbě.
okamžité a následné důsledky hypoglykémie jsou rozmanité: to ovlivňuje pacienta, kvalitu života, pracovní aktivity a běžné denní činnosti jako je řízení, a v závažných případech může vést k další morbidity–mortality s neurologickými příznaky. Hypoglykémie může způsobit, že pacienti sníží dodržování léčby za účelem snížení rizika takových epizod s následným zhoršením metabolické kontroly.4 různé studie prokázaly souvislost mezi těžkou hypoglykémií a kardiovaskulárním onemocněním.5 existuje několik mechanismů, kterými může hypoglykémie podporovat nežádoucí kardiovaskulární příhody. Hypoglykémie může mít proarytmický účinek v důsledku modifikací ST-segmentu a T-vlny, prodloužení QT nebo ektopických úderů.6 Aktivace sympatického nervového systému tím, že hypoglykémie způsobuje zvýšení srdeční frekvence a kontraktility myokardu, a změny v cévní pružnost, která může vést k přetížení srdce, zejména u pacientů s předchozí kardiovaskulární onemocnění. Katecholaminy a další peptidy uvolňované během hypoglykémie způsobují aktivaci a agregaci krevních destiček a endoteliální dysfunkci, která může zase podporovat aterosklerózu.7 hypoglykemických epizod také vede ke zvýšeným přímým a nepřímým ekonomickým nákladům spojeným s DM, zejména pokud je přijetí do nemocnice nezbytné.8
jen málo studií v našem prostředí hodnotilo charakteristiky pacientů s hypoglykémií vedoucí k návštěvám pohotovosti a v posledních letech nebyly provedeny žádné.9 To je zvláště důležité v současném scénáři, charakterizovaném výskytem nových tříd léčiv a analogů inzulínu, které nabízejí zlepšený bezpečnostní profil, pokud jde o riziko hypoglykémie.
cílem této studie bylo analyzovat vlastnosti, léčbu a průběh pacientů s DM viděla v důsledku hypoglykémie v Nouzové Oddělení naší nemocnice.
pacienti a metody
retrospektivní observační studie byla provedena v nemocnici Universitari de Bellvitge (Barcelona, Španělsko). Zahrnuli jsme pacienty viděné na pohotovosti našeho centra v letech 2012-2014 s diagnózou hypoglykémie. Pacienti, u kterých nebyla diagnostikována DM, byli vyloučeni, stejně jako případy, kdy nebyla potvrzena kapilární nebo plazmatická hladina glukózy
mg/dl.
Jsme analyzovali věk pacienta, typ DM, doba od začátku onemocnění, stupeň kontroly glykémie, přítomnost vaskulární a renální komplikace, stejně jako jiných relevantních komorbidit (včetně kognitivní poruchy a zneužívání alkoholu), nedávná hospitalizace epizody, pozadí hypoglykemizující terapie, léčba používá k vyřešení epizoda, a péče o výsledek. Údaje týkající se každé epizody byly sestaveny z elektronických zpráv o nouzové péči. Informace týkající se historie onemocnění byly získány z historie elektronické primární péče (Estació Clínica d ‚ atenció Primària). Stupeň glykemické kontroly byl hodnocen na základě koncentrace glykosylovaného hemoglobinu (HbA1c) v případech, kdy bylo k dispozici měření tohoto parametru v předchozích třech měsících. Doba od nástupu DM byla stratifikována podle časových intervalech (méně než nebo více než 10 let), protože u pacientů s diagnózou DM před zavedením elektronických případě historie systému, je uvedeno datum diagnóza DM byla dnem, kdy diagnóza byla zaznamenána v elektronické případ. Renální selhání bylo definováno jako odhadované glomerulární filtrace (eGFR) ml/min/1.73m2 ve více než jednom měření po dobu alespoň tří měsíců.
studie byla provedena v souladu s doporučeními Helsinské Deklarace (Fortaleza, 2013). Jelikož se jednalo o retrospektivní analýzu, nebyl informovaný souhlas pacienta považován za nezbytný. Údaje o pacientech byly anonymizovány podle ustanovení organického zákona 15/1999 o ochraně osobních údajů. Tento článek byl přezkoumán k publikaci etickou komisí klinického výzkumu Nemocnice Universitari de Bellvitge.
Kvantitativních proměnných byly hlášeny jako průměr a směrodatná odchylka (SD), zatímco kvalitativní proměnné byly hlášeny jako počet a procento. Srovnávací analýza kvantitativních proměnných byla provedena pomocí parametrické testy (studentův t-test) nebo neparametrické testy (Mann–Whitney U-test) v nepřítomnosti normální distribuci dat. Kvalitativní proměnné byly porovnány pomocí chi-kvadrát test nebo neparametrické testy (Fisherův exaktní test), kdy procento buněk s očekávanou četnost menší než 5, byl více než 20%. Pro všechny proměnné byly použity dvouocasé testy s úrovní významnosti 5%.
výsledky
během studijního období bylo zaznamenáno 184 návštěv pohotovosti s diagnózou hypoglykémie u 181 pacientů. Třicet pět z těchto případů bylo vyloučeno, protože se jednalo o pacienty bez diagnózy DM nebo proto, že zpráva o nouzové péči nepotvrdila kapilární nebo plazmatickou hladinu glukózy pod 70 mg/dl.
Tabulka 1 ukazuje epidemiologické a klinické charakteristiky pacientů. 149 události zahrnuty do analýzy, 122 (81.9%) došlo u pacientů s typem 2 DM, 24 (16.1%) došlo u pacientů s typem 1 DM, a 3 (2%) došlo u pacientů s jinými typy DM (po transplantaci DM, diabetes sekundární pankreatický karcinom, a DM sekundární mitochondriální onemocnění). Průměrný věk pacienta byl 70,5 let (SD: 15,9). Celkem 69.4% pacientů byla diagnostikována DM více než 10 let dříve (doba od začátku onemocnění nemohla být stanovena ve dvou případech). Měření HbA1c získané během předcházejících tří měsíců bylo k dispozici v 75 případech (50.3%), s průměrnou hodnotou 7,5% (SD: 1.8).
epidemiologické charakteristiky studovaných pacientů.
| Total | Type 1 DM | Type 2 DM | p-valuea | |
|---|---|---|---|---|
| N % | 149 | 24 (16.1) | 122 (81.9) | |
| Age (years) | 70.5 (SD: 15.9) | 46.5 (SD: 16.7) | 75.4 (SD: 10.5) | |
| Gender (% males) | 84 (57.5) | 12 (50) | 72 (59) | NS |
| Time from DM onset >10 years (%) | 102 (69.4) | 19 (79.2) | 83 (69.2) | NS |
| HbA1c (%) | 7.5 (SD: 1.8) | 8.1 (SD: 1.8) | 7.4 (SD: 1.8) | NS |
SD: standard deviation; DM: diabetes mellitus.
srovnávací analýza mezi dvěma typy DM, NS: p≥0,05.
Pacientů s typem 2 DM byli starší než ty, u 1. typu DM (75.4 vs. 46.5 let; p
0.05), a mají nižší koncentrace HbA1c, i když rozdíl nebyl statisticky významný (7.4% vs. 8.1% [SD: 1.8) (p=0.08). U pacientů s typem 2 DM měl větší výskyt dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů chronických komplikací a dalších přidružených onemocnění, s výjimkou aktivní zneužívání alkoholu, i když v některých případech, rozdíly nebyly statisticky významné, pravděpodobně z důvodu malého počtu případů (Tabulka 2). Poznámka u pacientů s typem 2 DM byla prevalence selhání ledvin (38.5%) a kognitivní poruchy (19.7%), zatímco u pacientů s typem 1 DM ukázala prevalence zneužívání alkoholu 8,3%. Malé procento pacientů (4.2% pacientů s DM typu 2) byla diagnostikována jaterní cirhóza. Devět procent pacientů s DM typu 2 bylo institucionalizováno. Celkem 12,7% pacientů bylo přijato do nemocnice v měsíci před návštěvou pohotovosti (12 urgentních lékařských hospitalizací ,5 hospitalizací pro elektivní chirurgii a dva pro pohotovostní chirurgii). Rozdíl v četnosti vstupné v předchozím měsíci mezi pacienty s typ 2 a typ 1 DM nebyl statisticky významný (13.1% vs. 8.3%, respektive; p=0.7).
Associated disease conditions.
| Total | Type 1 DM | Type 2 DM | p-valuea | |
|---|---|---|---|---|
| AHT, n (%) | 107 (73.3) | 10 (41.6) | 97 (79.5) | |
| Dyslipidemia, n (%) | 100 (68.5) | 9 (37.5) | 91 (74.6) | |
| Cardiovascular disease (coronary, cerebral and/or peripheral), n (%)b | 62 (42.5) | 5 (20.8) | 57 (46.7) | 0.02 |
| Coronary, n (%) | 40 (27.4) | 3 (12.5) | 37 (30.3) | NS |
| Cerebrovascular, n (%) | 24 (16.4) | 1 (4.2) | 23 (18.8) | NS |
| Peripheral vascular disease, n (%) | 25 (17.1) | 2 (8.3) | 23 (18.8) | NS |
| Renal failure, n (%) | 51 (34.9) | 4 (16.7) | 47 (38.5) | 0.04 |
| GFR 59–30ml/min, n (%) | 32 (21.9) | 3 (12.5) | 29 (23.8) | NS |
| GFR30ml/min, n (%) | 9 (6.2) | 0 | 9 (7.4) | NS |
| Renal replacement therapy, n (%) | 10 (6.8) | 1 (4.2) | 9 (7.4) | NS |
| Liver cirrhosis, n (%) | 5 (3.4) | 0 | 5 (4.2) | NS |
| Active alcohol abuse, n (%) | 7 (4.8) | 2 (8.3) | 4 (4.1) | NS |
| Dementia, n (%) | 24 (16.4) | 0 | 24 (19.7) | 0.01 |
DM: diabetes mellitus; GFR: glomerular filtration rate; AHT: arterial hypertension.
Comparative analysis between the two types of DM, NS: p≥0.05.
A given individual may have had more than one cardiovascular disorder.
u Všech pacientů s typ 1 DM byli léčeni s inzulínem, a velká většina (91.7%) následoval basal-bolus inzulínu režimu. Na druhé straně 83, 3% dostávalo analogy inzulínu. Fík. 1-3 ukazují terapie snižující hladinu glukózy v krvi u pacientů s DM 2. typu. Vysoké procento (78.7%) z nich bylo léčeno inzulinem, s nebo bez jiných přidružených hypoglykemizující léky. Dvacet šest pacientů s DM typu 2 (21,3%) bylo léčeno samotnými perorálními antidiabetiky. Z těchto 26 případů 25 dostalo sulfonylmočoviny a jeden byl léčen repaglinidem. V 19 ze zmíněných 25 případů (76%) byl předepsanou sulfonylmočovinou glibenklamid. Sedm z 47 pacientů s typem 2 DM a selhání ledvin (14.9%) bylo léčeno s deriváty sulfonylmočoviny (glibenklamid v 5 případech a některé další sulfonylmočoviny u dvou pacientů). Jeden z těchto 7 pacientů měl renální selhání ve stadiu IV (eGFR30ml / min).
léčba pacientů s diabetes mellitus 2.typu snižující hladinu glukózy v krvi.
Typ inzulinového režimu užívaného u pacientů s diabetes mellitus 2. typu.
použití analogů inzulínu oproti lidskému inzulínu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu.
V 73,2% případů představují příznaky hypoglykémie odpovídal neuroglycopenia. Hypoglykemický spouštěcí faktor byl citován v 67 ze 149 analyzovaných případů (45%). Nejčastějšími faktory byly snížený příjem potravy (64,2%) a intenzifikace inzulínové terapie (28,3%). Méně časté spouštěcí faktory byly zvýšení inzulinové sekreci dávkování (4,5%), zahájení inzulinové terapie (4.5%), chyby v pacienta antidiabetické léčby správy (3.3%), fyzické aktivity (2.4%), a to hrubý příjem toxických látek (1.5%). V 9 ze 67 případů byl více než jeden spouštěcí faktor.
osmdesát čtyři pacientů (56.4%) nutná lékařská doprava k dosažení pohotovosti. Léčba hypoglykemické epizody byla specifikována ve 144 ze 149 případů. Ve 42 případech (29,2%) byla léčba omezena na perorální sacharidy. Ve zbývajících 70,8% případů byla podána parenterální léčba (intravenózní glukóza a / nebo glukagon).
průměrná doba pobytu na pohotovosti byla 7,9 h (SD: 5,4). Většina pacientů (86,6%) byla propuštěna domů z pohotovosti. Z 20 pacientů vyžadujících přijetí mělo 95% DM typu 2. Z toho 42.1% bylo léčeno perorálními antidiabetiky sám, bez inzulínu, a většina (87.5%) obdržel glibenklamid. Průměrná doba hospitalizace byla 1,8 dne (SD: 1,2).
Diskuse
Naše studie ukazuje, že většina hypoglykemické epizody vidět v pohotovosti našeho centra došlo ve starší typ 2 DM u pacientů s vysokým výskytem přidružených chorob, jako je selhání ledvin nebo kognitivní poruchy. Kromě toho dostávali hlavně inzulín nebo sulfonylmočoviny, zejména glibenklamid.
individuální riziko hypoglykémie je vyšší u pacientů s DM typu 1.10 DM typu 2 však představuje 90% všech případů diabetu; v důsledku toho se na úrovni populace vyskytuje většina hypoglykemických epizod u pacientů s DM typu 2. Kromě toho jsou pacienti s DM typu 1 více zvyklí na hypoglykémii, a proto pravděpodobně z tohoto důvodu konzultují méně často.
V naší studii, více než 60% pacientů, kteří trpěli DM pro více než 10 let, a průměrný věk pacientů s typem 2 DM byl 75,4 let. V prospektivní studie ve velké BRITÁNII Hypoglykémie Studijní Skupina ukázala, že frekvence hypoglykémie být zvýšena u pacientů s typem 2 DM léčených inzulinem pro více než 5 let, a podobná jako u pacientů s nově diagnostikována typ 1 DM.11 další studie ukázaly, že výskyt těžké hypoglykémie u pacientů s DM typu 2 se zvyšuje s věkem a trváním DM.12 bylo hlášeno, že protiregulační hormonální odpověď na hypoglykémii je aktivována při nižších hladinách glukózy v krvi u jedinců starších 65 let.13 kromě toho je DM typu 2 charakterizován postupnou ztrátou funkce beta-buněk pankreatu. Tato ztráta funkce beta-buněk je spojena s nedostatečnou protiregulační odpovědí na hypoglykémii, zejména pokud jde o odpověď sekrece glukagonu alfa-buněk pankreatu.14 tyto faktory by mohly přispět ke zvýšenému riziku hypoglykémie u starších pacientů s pokročilejším DM.
celkem 34,9% celosvětových pacientů v naší studii a 38,5% pacientů v podskupině DM typu 2 mělo selhání ledvin. Různé studie ukázaly, že chronické onemocnění ledvin zvyšuje riziko těžké hypoglykémie.15 ledviny se podílejí na homeostáze glukózy, což přispívá k neoglykogenezi a reabsorbuje filtrovanou glukózu. Kromě toho se mnoho hypoglykemických léků a/nebo jejich metabolitů vylučuje ledvinami. Selhání ledvin může tyto mechanismy změnit, čímž zvýhodňuje hypoglykemické příhody.16
demence byla diagnostikována u 19,7% našich pacientů s DM typu 2. Existují důkazy o souvislosti mezi DM a demencí.17 řada faktorů může přispět ke zvýšenému riziku demence u pacientů s DM (cévní komplikace, přímý vliv hyperglykémie na centrální nervový systém, inzulínová rezistence). Hypoglykémie je jedním z potenciálních faktorů schopných ovlivnit vztah mezi DM a demencí. Hypoglykemické epizody mohou způsobit poškození neuronů, 18 což může být zvláště důležité u starších pacientů s omezenou neuronální plasticitou. Hypoglykémie byla také spojena se změnami endoteliální funkce a koagulačních mechanismů, které by mohly podporovat ischemii mozku.19 prospektivní klinické studie identifikovaly epidemiologickou souvislost mezi těžkou hypoglykémií a demencí.20 Nicméně, vztah mezi demencí a hypoglykémie může být obousměrný, protože u pacientů s horší kognitivní funkce jsou více náchylné k hypoglykémii v důsledku problémy v rozpoznání příznaků hypoglykémie, identifikace situací, predisponující k hypoglykémii, a při přijímání opatření k nápravě problému. Kauzální vztah proto zůstává kontroverzní.
alkohol snižuje neoglykogenezi a podporuje hypoglykémii. Některé studie navíc ukázaly, že alkohol zhoršuje změny kognitivních funkcí vyvolaných hypoglykémií.21 tyto faktory mohou vysvětlit, proč je zneužívání alkoholu relativně častým přidruženým faktorem u pacientů s DM typu 1, tj.
některé studie prokázaly, že hypoglykémie spojená s léčbou DM je jedním z nejčastějších vedlejších účinků u starších pacientů po propuštění z nemocnice.22 v naší studii bylo 12,7% pacientů přijato v měsíci před návštěvou pohotovosti.
celkem 78.7% pacientů s DM typu 2 bylo léčeno inzulínem. Zbývajících 21,3% bylo léčeno sulfonylmočovinami nebo meglitinidy (glibenklamid ve velké většině případů). V rámci sulfonylmočovin je glibenklamid spojen se zvýšeným rizikem hypoglykémie. Klinické příručky proto doporučujeme použití jiných druhé generace sulfonylureas (glimepirid, gliklazid a glipizid),23 zejména u pacientů s renálním selháním.24 pět z 20 pacientů léčených glibenklamidem v naší studii mělo selhání ledvin. Tato situace není v našem prostředí výjimečná. Nedávná studie analyzovala prevalenci chronického onemocnění ledvin a související charakteristiky u pacientů starších 65 let s DM typu 2 ve Španělsku. Studie ukázala, že ačkoli použití sulfonylmočovin snížila funkce ledvin zhoršila, 10,5% pacientů léčených deriváty sulfonylmočoviny měl GFR
45 ml/min, situace, ve které sulfonylmočoviny použití se nedoporučuje. Stejná studie zjistila, že 36,4% pacientů léčených glibenklamidem mělo selhání ledvin, navzdory formální kontraindikaci použití glibenklamidu v této situaci.25
hypoglykemické příhody znamenají zvýšené náklady spojené s DM.26 V tomto ohledu je 56.4% pacientů, kteří používají zdravotnické dopravy k dosažení pohotovosti, a průměrný čas strávený na pohotovosti byl 7,9 h. V pořadí, 13,4% pacientů vyžaduje přijetí do nemocnice, s průměrnou dobou trvání pobytu 1,8 dnů. Pacienti s DM typu 2 léčeni samotnými perorálními antidiabetiky představovali 21,3% celkové kohorty studie. V případě pacientů přijatých do nemocnice však těch, kteří byli léčeni pouze perorálními antidiabetiky, představovalo 42.1% případů a z nich velká většina (87,5%) dostávala glibenklamid. Tato situace je pravděpodobně sekundární k dlouhodobě působícím účinkům některých sulfonylmočovin a / nebo jejich aktivních metabolitů.27
naše studie má řadu omezení. V podstatě to byla retrospektivní studie s omezeným počtem případů, prováděné v jednom centru, a ve kterém klinické informace byla sestavena z tísňové péče zpráv a elektronické případ. Ve všech případech nebylo k dispozici žádné nedávné měření HbA1c pro analýzu glykemické kontroly. Kromě toho jsme zvažovali pouze případy hypoglykémie pozorované na pohotovosti, tj. nebyly zastoupeny všechny epizody hypoglykémie spojené s léčbou DM, pouze ty nejzávažnější případy. Dále jsme zahrnuli pouze případy se zdokumentovanou kapilární nebo plazmatickou koncentrací glukózy mg / dl. To znamená, že některé vyloučeny případy mohou být hypoglykemické epizody, v nichž hladina glukózy v krvi nebyla zaznamenána, nebo ve kterých byla léčba zahájena v přítomnosti konzistentní příznaky i přes nedostatek předchozí potvrzení, nízké hladiny glukózy v krvi. V každém případě jsou naše výsledky v souladu s výsledky prospektivních multicentrických studií v jiných zemích, které hodnotily charakteristiky pacientů pozorovaných na pohotovostních odděleních kvůli hypoglykémii.28 studie provedené ve Spojených Státech potvrdil nástroj, který klasifikuje riziko vzniku hypoglykémie vyžadující návštěvu pohotovosti nebo hospitalizaci u pacientů s typem 2 DM (nízké, střední nebo vysoké riziko).29 tento nástroj používá 6 klinických proměnných včetně věku, použití inzulínu a / nebo sulfonylmočovin a stupeň funkce ledvin, z nichž všechny byly relevantní proměnné v naší studii.
Na závěr, většina z hypoglykemických epizod vidět v pohotovosti našeho centra došlo u starších pacientů s typem 2 DM a vysoký výskyt dalších komorbidit, zejména selhání ledvin a poškození kognitivních funkcí, a kteří byli léčeni s inzulínem a/nebo deriváty sulfonylmočoviny (zejména glibenklamid). Individualizace léčby DM by měla brát v úvahu rizikové faktory pro hypoglykémii, jako je věk pacienta, funkce ledvin a kognitivní výkon. Pokud je indikována léčba sulfonylmočovinou, je třeba se vyhnout glibenklamidu. V posledních letech, nové hypoglykemizující léky (DPP-IV inhibitory, GLP-1 agonisté receptoru, inhibitory SGLT2) a nové inzulínové analogy (degludecum, glargin U300) se staly k dispozici, s výhody nad jiné terapeutické možnosti ve vztahu k hypoglykémii riziko.30-32 omezení, kterým tyto nové léky čelí, jsou jejich vyšší náklady a skutečnost, že byly zavedeny relativně nedávno. Přesto by měly být považovány za alternativu léčby, pokud je důležitým problémem vyhnout se hypoglykémii.
střety zájmů
autoři prohlašují, že nemají žádný střet zájmů.
