stále více důkazů naznačuje významné riziko trombotických příhod, včetně cévní mozkové příhody, u pacientů s koronavirus onemocnění 2019 (COVID-19).1,2 V rané studii z Wuhan, Čína, ischemické cévní mozkové příhody byl viděn v 2,3% 214 pacientů hospitalizovaných s COVID-19.1 Více nedávno, velké kohortní studie z New Yorku hlášeny ischemické cévní mozkové příhody v 0,9% 3556 hospitalizovaných pacientů s COVID-19.3 intrakraniální krvácení (ICH) bylo také hlášeno u COVID-19, i když systematické údaje o incidenci a klinických příznacích jsou omezené. Jsme se snažili zjistit výskyt akutních cerebrovaskulárních příhod spojených s COVID-19 a charakterizovat klinické rysy těchto událostí v rasově rozmanité populace postaráno v rámci našeho zdravotního systému.
Metody
údaje, které podporují závěry této studie jsou k dispozici od příslušného autora na přiměřenou žádost. Provedli jsme retrospektivní, observační studie u všech pacientů s COVID-19 (diagnostikována na základě pozitivní real-time polymerázové řetězové reakce pro těžký akutní respirační syndrom koronavirus 2) hospitalizován od 15. Března do 3. Května 2020, na 3 Filadelfie nemocnice v University of Pennsylvania Zdravotní Systém. Pacienti s COVID-19 s objednávkou pro zobrazování mozku byli identifikováni pomocí počítačové strategie vyhledávání a u těchto pacientů byla provedena ruční kontrola grafu. Zdvih diagnóza byla založena na hodnocení klinických a radiografických údajů u vaskulární neurolog (Dr Cucchiara); zdvih mechanismu byl přidělen pomocí Trial of ORG 10172 v akutní léčbě mrtvice systému klasifikace.4 pro účely klasifikace nebyla hyperkoagulabilita související s COVID-19 považována za definitivní mechanismus mrtvice. Protokol studie byl schválen naší místní institucionální kontrolní radou se zřeknutím se informovaného souhlasu.
výsledky
identifikovali jsme 844 hospitalizovaných pacientů s COVID-19. Na mysli věk pacientů byl 59±18 let s 52% žena 68% Černá, 18% Bílé, a 14% ostatní rasy. Z nich 209 (25%) mělo objednávku na zobrazování mozku, 20 (2, 4%) potvrdilo ischemickou cévní mozkovou příhodu a 8 (0, 9%) mělo ICH. Podrobné klinické charakteristiky jsou popsány v tabulce 1.
| Charakteristika | Ischemické cévní mozkové příhody (n=20) | Nitrolební Krvácení (n=8) |
|---|---|---|
| Věk (průměr, SD) | 64±12 | 57±7 |
| <50 let, n (%) | 1 (5%) | 1 (13%) |
| Ženské pohlaví, n (%) | 8 (40%) | 4 (50%) |
| Rasa | ||
| Černá | 16 (80%) | 2 (25%) |
| Bílá | 2 (10%) | 4 (50%) |
| Další | 2 (10%) | 2 (25%) |
| Mechanické větrání, n (%) | 11 (55%) | 6 (75%) |
| ECMO, n (%) | 0 (0%) | 4 (50%) |
| Rizikový faktor, n (%) | ||
| vysoký krevní tlak | 19 (95%) | 6 (75%) |
| Diabetes mellitus | 12 (60%) | 3 (38%) |
| Hyperlipidemie | 16 (80%) | 5 (63%) |
| Předchozí zdvih | 7 (35%) | 1 (13%) |
| Ischemická choroba srdeční | 3 (15%) | 3 (38%) |
| Obezita | 10 (50%) | 3 (38%) |
| Současný kuřák | 2 (10%) | 0 (0%) |
| Čas od počáteční COVID-19 příznaky mrtvice diagnóza, d (medián, IQR) | 21 (7-31) | 25 (17-29) |
| Výsledky, n (%) | ||
| Další trombotické příhody,* n (%) | 2 (10%) | 3 (38%) |
| V nemocnici smrti | 5 (25%) | 6 (76%) |
COVID označuje koronavirus onemocnění 2019; ECMO, mimotělní membránové oxygenace; ICH, nitrolební krvácení, a IQR, mezikvartilové rozpětí.
* Žilní tromboembolie se vyskytla u 2 pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou a 3 s ICH; jeden z nich měl také infarkt myokardu.
Tabulka 2 ukazuje podrobnosti specifické pro pacienty s ischemickou cévní mozkovou příhodou. Z 8 pacientů s kardioembolismem měli 4 fibrilaci síní, 3 dilatační kardiomyopatii a jednu bakteriální endokarditidu. Ze 4 pacientů s jinými určuje mechanismus, jeden měl antifosfolipidových protilátek syndromu předcházet COVID-19 infekce, jeden hyperkoagulabilita malignity, jeden multifokální závažné vaskulopatie nejisté příčiny, a jedna multifokální povodí myokardu po srdeční zástava s resuscitací. Nově pozitivní antifosfolipidové protilátky byly přítomny u >75% testovaných pacientů. Jednalo se výhradně o antikardiolipinové protilátky, přičemž žádný pacient neměl nově pozitivní β-2-glykoproteinové protilátky 1 nebo lupus antikoagulant. Zobrazování mozku (počítačová tomografie v 11 a magnetické rezonance v 9) odhalil myokardu v jediném cévní území u 13 pacientů, 2 území v 2 a třílůžkových území účasti v 5.
| Ischemické cévní mozkové příhody u Pacientů (n=20) | |
|---|---|
| Velká nádoba okluze, n (%) | 3/11 (27%) |
| Zdvih mechanismu, n (%) | |
| Cardioembolism | 8 (40%) |
| Velké tepny ateroskleróza | 0 (0%) |
| Malé plavidlo nemoc | 1 (5%) |
| Další stanoven mechanismus | 4 (20%) |
| Kryptogenní | 7 (35%) |
| Laboratorní hodnoty | |
| D-dimer, µg/mL FEU,* počáteční (medián, IQR) | 1.4 (0.8–4.0) |
| D-dimer, µg/mL FEU,* vrchol (medián, IQR) | 4.0 (1.9–15.3) |
| Antifosfolipidových protilátek,† n (%) | 7/9 (78%) |
| CRP, mg/dL,‡ počáteční (medián, IQR) | 10.6 (7.7–20.2) |
| CRP, mg/dL, vrchol (medián, IQR) | 15.7 (9.0–22.4) |
| SEDIMENTACE erytrocytů v mm/h,§ počáteční (průměr) | 61±38 |
| SEDIMENTACE erytrocytů v mm/h, maximální (průměrný) | 74±37 |
| Feritin ng/mL,∥ počáteční (medián, IQR) | 690 (291-1430) |
| Feritin ng/mL, vrchol (medián, IQR) | 888 (467-3467) |
| Léčba, n (%): | |
| Antiagregační terapie | 16 (80%) |
| Antikoagulační | 13 (65%) |
| Intravenózní tPA | 0 (0%) |
| Mechanické trombektomie | 2 (10%) |
COVID-19 označuje koronavirus onemocnění 2019; CRP, C-reaktivní protein; ESR, erythrocyte sedimentation rate; FEU, fibrinogen equivalent unit; IQR, interquartile range; and tPA, tissue-type plasminogen activator.
* Normal range ≤0.50 μg/mL FEU.
† Antiphospholipid antibodies considered present if either anticardiolipin IgG/IgM, β-2-glycoprotein IgG/IgM, or lupus anticoagulant positive. One patient had known antiphospholipid antibody syndrome before COVID-19 diagnosis.
‡ CRP: normal range ≤0.80 mg/dL.
§ ESR: normal range 0–20 mm/h.
∥ Normal range 30–400 ng/mL.
podrobnosti specifické pro pacienty s ICH jsou uvedeny v tabulce 3. Z 8 pacientů s ICH byli 4 na mimotělní membránové oxygenaci; Všichni 4 byli také na intravenózní antikoagulaci. Jeden z těchto pacientů měl určitý coagulopathic ICH na základě hladiny kapaliny na počítačová tomografie, jeden velký lobární ICH s přidruženými malý subdurální a subarachnoidální krvácení, jeden multifokální ICH zahrnující samostatnou oblastí mozku, a jeden kortikální subarachnoidální krvácení; tyto poslední tři byly nejisté příčiny, i když antikoagulační pravděpodobně přispěla. Ze 4 zbývajících pacientů s ICH, jeden měl synkopálních události s možným traumatickým kortikální subarachnoidální krvácení, jeden kortikální subarachnoidální krvácení v nastavení diseminovaná intravaskulární koagulace, a 2 lobární krvácení nejisté příčiny, s antikoagulační pravděpodobně přispívá.
| Nitrolební Krvácení u Pacientů | |
|---|---|
| Primární umístění krvácení, n (%) | |
| Lobární intraparenchymového | 5/8 (63%) |
| Subarachnoidální | 3/8 (38%) |
| Krvácení mechanismus, n (%) | |
| Koagulopatie | 2/8 (25%) |
| Synkopa s úrazem hlavy | 1/8 (13%) |
| Neurčený | 5/8 (75%) |
| Antikoagulace v době krvácení | 7/8 (88%) |
| Antikoagulace + antiagregační v době krvácení | 4/8 (50%) |
| Laboratorní hodnoty | |
| Parciální tromboplastinový čas vrcholu, s (medián, IQR) | 71 (52-128) |
| Protrombinový čas vrcholu, s (medián, IQR) | 1.5 (1.3–1.6) |
| nejnižší počet Destiček, ty/µL (medián, IQR) | 122 (102-208) |
| CRP, mg/dL, počáteční (medián, IQR) | 14.0 (7.8–80.7) |
| CRP, mg/dL, vrchol (medián, IQR) | 25.4 (16.1–82.7) |
| SEDIMENTACE erytrocytů v mm/h, počáteční (průměr) | 96±28 |
| SEDIMENTACE erytrocytů v mm/h, maximální (průměrný) | 112±30 |
| Feritin ng/mL, počáteční (medián, IQR) | 1413 (1146-2138) |
| Feritin ng/mL, vrchol (medián, IQR) | 1971 (1413-3532) |
CRP znamená C-reaktivní protein; ESR, rychlost sedimentace erytrocytů; ICH, intrakraniální krvácení; a IQR, mezikvartilní rozsah.
Diskuse
našli Jsme ischemické cévní mozkové příhody u 2,4% pacientů s COVID-19, srovnatelná s mírou zjištěných v Wuhan, Čína, brzy v průběhu pandemie.1 podobný kurz byl nalezen v následné zprávě z Itálie, která identifikovala ischemické cévní mozkové příhody v 9/388 (2.5%) hospitalizovaných pacientů s COVID-19,5 a ve zprávě z 3 nizozemské nemocnice, které našel ischemické cévní mozkové příhody v 5/184 (2.5%) pacientů vyžadujících intenzivní péči.2 Nicméně, tyto sazby jsou výrazně vyšší než v nedávné velké observační studie z New Yorku 3556 pacientů s COVID-19, který identifikoval mrtvice v pouhých 0,9% z kohorty.3 Tato variabilita napříč studiemi pravděpodobně odráží rozdíly v závažnosti onemocnění hospitalizovaných pacientů, prevalence vaskulární rizikové faktory v populaci, schopnost přesně diagnostikovat všechny tahy v situaci, lékařské služby, byl přemožen a metodické rozdíly. Například kohorta ischemické mrtvice z newyorské zprávy byla 70% Bílá, zatímco naše kohorta byla 80% Černá; naše kohorta měla také téměř dvojnásobnou míru hypertenze a cukrovky. V nemocnici došlo k úmrtí u 43% pacientů v New Yorku, ve srovnání s 25% ve Philadelphii, což naznačuje, New York studie, může se nepodařilo zachytit jemnější tahy, možná v souvislosti s extrémní nárůst COVID-19 případů v New Yorku, že je ohromen nemocnice tam během vrcholu epidemie.3
relativně dlouhé trvání od počátečních příznaků COVID-19 po diagnózu ischemické cévní mozkové příhody (≈3 týdny) identifikované v naší studii je pozoruhodné. Toto zjištění je v souladu s hromaděním důkazů o hyperkoagulačním stavu, který se u mnoha pacientů vyvíjí během prvních týdnů onemocnění. Pozoruhodné je také to, že drtivá většina pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou v naší kohortě byla starší s vaskulárními rizikovými faktory a tradiční mechanismy mrtvice byly běžné. Potvrdili jsme předchozí pozorování antifosfolipidových protilátek u některých pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou s COVID-19,6, i když v našich případech to byly výhradně antikardiolipinové protilátky. Ve srovnání s β-2-glykoprotein 1 protilátky, antikardiolipinové protilátky byly zaznamenány v řadě dalších infekčních onemocnění s nejistou patogenity z hlediska zvyšuje riziko trombózy.7 relativně vysoká míra ICH, kterou jsme pozorovali, se týká vzhledem k rostoucímu používání antikoagulační terapie u pacientů s COVID-19.
Zatímco přesné mechanismy spojující cévní mozkové příhody, aby COVID-19 zůstávají nejisté, nedávno bylo oznámeno, že těžký akutní respirační syndrom koronavirus 2 přímo infikuje endoteliální buňky, což způsobuje difuzní endoteliální zánět.8 může to být mechanismus vedoucí k ischemické cévní mozkové příhodě nebo ICH. Mezi další mechanismy navržené pro propojení COVID-19 a ischemické cévní mozkové příhody patří hyperkoagulabilita vyvolaná infekcí, virová kardiomyopatie a difúzní hyperinflační stav. Významným omezením současných i předchozích studií je malý celkový počet zachycených pacientů s cévní mozkovou příhodou. Další charakterizace velkých kohort pacientů s cévní mozkovou příhodou s COVID-19 by měla umožnit přesnější stanovení relativního příspěvku těchto různých mechanismů k riziku mrtvice.
shrnutí
jak ischemická mrtvice, tak ICH se vyskytují u pacientů s COVID-19, ale jsou relativně vzácné. Většina pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou měla konvenční vaskulární rizikové faktory, více než jedna třetina měla v anamnéze předchozí cévní mozkovou příhodu a tradiční mechanismy mrtvice byly běžné. Další pozorování zaměřené na objasnění mechanismů hyperkoagulabilita, určení relativní přínosy a rizika antikoagulační, a prozkoumat potenciál pro infekční vaskulopatie v COVID-19 jsou naléhavě zapotřebí.
| COVID-19 |
coronavirus disease 2019 |
| ICH |
intracranial hemorrhage |
Sources of Funding
None.
Disclosures
None.
Footnotes
For Sources of Funding and Disclosures, see page e222.
- 1. Mao L, Jin H, Wang M, Hu Y, Chen S, He Q, Chang J, Hong C, Zhou Y, Wang D, et al.. Neurologické projevy hospitalizovaných pacientů s koronavirovým onemocněním 2019 ve Wu-chanu v Číně.JAMA Neurol. 2020; 77:1–9. doi: 10.1001 / jamaneurol.2020.1127 CrossrefGoogle Scholar
- 2. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers D, Kant KM, Kaptein FHJ, van Paassen J, Stals MAM, Huisman MV, et al.. Potvrzení vysokého kumulativního výskytu trombotických komplikací u kriticky nemocných pacientů na JIP s COVID-19: aktualizovaná analýza.Thromb Res. 2020; 191:148–150. doi: 10.1016 / j. tromres.2020.04.041 CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 3. Yaghi S, Ishida K, Torres J, Mac Grory B, Raz E, Humbert K, Henninger N, Trivedi T, Lillemoe K, Alam S, et al.. SARS-CoV-2 a mrtvice v newyorském zdravotnickém systému.Mrtvice. 2020; 51:2002–2011. doi: 10.1161 / STROKEAHA.120.030335 LinkGoogle Scholar
- 4. Adams HP, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, Marsh EEClassification podtypu akutní ischemické cévní mozkové příhody. Definice pro použití v multicentrickém klinickém hodnocení. TOAST. Zkouška Org 10172 v léčbě akutní mrtvice.Mrtvice. 1993; 24:35–41. doi: 10.1161 / 01.str.24.1.35 LinkGoogle Scholar
- 5. Lodigiani C, Iapichino G, Carenzo L, Cecconi M, Ferrazzi P, Sebastian T, Kucher N, Studt JD, Sacco C, Alexia B, et al.; Pracovní skupina Humanitas COVID-19. Žilní a arteriální tromboembolické komplikace u pacientů s COVID-19 přijatých do akademické nemocnice v italském Miláně.Thromb Res.2020; 191:9-14. doi: 10.1016 / j. tromres.2020.04.024 CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 6. Zhang Y, Xiao M, Zhang S, Xia P, Cao W, Jiang W, Chen H, Ding X, Zhao H, Zhang H, et al.. Koagulopatie a antifosfolipidové protilátky u pacientů s Covid-19.N Engl J Med. 2020; 382: e38. doi: 10.1056 / NEJMc2007575CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 7. García-Carrasco M, Galarza-Maldonado C, Mendoza-Pinto C, Escarcega RO, Cervera R. infekce a antifosfolipidový syndrom.Clin Rev Alergie Immunol. 2009; 36:104–108. doi: 10.1007 / s12016-008-8103-0Google Scholar
- 8. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich, Welte T, Laenger F, Vanstapel, Werlein C, Stark H, Tzankov A, et al.. Plicní vaskulární endotelialitida, trombóza a angiogeneze u Covid-19.N Engl J Med. 2020; 383:120–128. doi: 10.1056/NEJMoa2015432CrossrefMedlineGoogle Scholar
