Cerebrální vasospasmus po subarachnoidálním krvácení (SAH) je vedoucí potenciálně léčitelné příčiny nemocnosti a úmrtnosti u pacientů, kteří zkušenosti prasknutí intrakraniální výdutě.1,2 významný prediktor výsledku u pacientů s aneuryzmatického SAH, cerebrální vazospasmus je radiograficky přítomny až v 70% pacientů a je klinicky evidentní v 20-30%.1,3 ročně, mezi sedmi a 20 lidmi na 100,000 zažije prasklou intrakraniální aneuryzmu.4-6 padesát procent těchto pacientů nakonec zemře, zatímco 15% bude těžce postiženo. Pouze jedna pětina až jedna třetina pacientů, kteří mají prasklé intrakraniální aneurysma bude pokračovat mírný nebo dobré oživení.7,8 z velké části je tato špatná prognóza způsobena významnou smrtí a postižením spojeným s vazospasmem. Přibližně 50% pacientů se symptomatickým vazospasmem vyvine infarkty a 15-20% vyvine invalidizující mrtvici nebo zemře na ischemii.9,10
i Přes klinický význam mozkové vasospasmu a rozsáhlé výzkumné úsilí zaměřuje na objasnění jeho patogeneze a terapie, vazospasmus zůstává neúplně pochopil, klinický problém. Přestože bylo dosaženo pokroku v diagnostice a léčbě SAH, celkovou prognózu pacientů s prasklé intrakraniální aneuryzmata zůstává špatná. Tento článek přezkoumá současné strategie pro řízení mozkového vazospasmu.

léčba mozkového vazospasmu

z intenzivního výzkumného úsilí zaměřeného na mozkový vazospasmus po SAH se vyvinulo několik slibných teorií. Dosud však žádná individuální teorie nebyla schopna zcela vysvětlit její patogenezi, která je složitá a pravděpodobně multifaktoriální; proto se terapie zaměřené na léčbu mozkového vazospasmu velmi liší jak v zamýšleném cíli, tak v účinku. Tyto terapie lze široce rozdělit do čtyř skupin podle mechanismu, kterým jsou navrženy ke snížení vazospasmu, i když nebylo zjištěno, že žádná léčba je univerzálně účinná. Mezi tyto skupiny patří terapií, které brání tepenného zúžení, reverzní arteriální zúžení, zvýšení mozkové perfúze a ochranu proti a záchranu z mozkové ischemie (viz Tabulka 1). I když se tyto skupiny vzájemně nevylučují a možnosti léčby mohou potenciálně ovlivnit vazospazmus různými způsoby, zdůrazňují různé způsoby, jak lze přistupovat k léčbě mozkového vazospazmu. Aby bylo možné agresivně léčit vazospazmus, je třeba nejprve ošetřit prasklou aneuryzmu samotnou, ideálně během prvních dvou dnů po ruptuře aneuryzmatu.4 Jakmile je aneuryzma zajištěna, má ošetřující lékař k dispozici kompletní výzbroj pro léčbu vazospasmu.

odstranění krevní sraženiny

bylo prokázáno, že mozkový vazospasmus vzniká z přítomnosti sraženiny, konkrétně červených krvinek (RBC),11 v subarachnoidálním prostoru. Vztah závislý na objemu existuje mezi zátěží sraženin a následným rizikem vazospasmu.12-15 zatímco protichůdné názory zůstávají ohledně přesných složek ve sraženině, které podněcují mozkový vazospazmus, je zřejmé, že přítomnost sraženiny souvisí se zvýšeným rizikem vazospazmu.
s Vědomím, že přítomnost krevní sraženiny mohou vyvolat cerebrální angiospasmus, z toho vyplývá, že snížení této sraženiny zátěž může být efektivní léčba pro její prevenci. Snižuje krevní sraženina související s SAH, a to buď s přímým odstranění v průběhu chirurgického zákroku, nebo s dodáním katétr infuze tkáňového aktivátoru plazminogenu (tPA) do subarachnoidální cisterny, byl již dříve popsán v literatuře.16-19 Indlay a colleagues19 provádí pouze randomizované studii při pohledu na intra-operativní rekombinantní (r-tPA) terapie, s jeho vstřikování do bazální subarachnoidální cisterny po chirurgické řízení prasklé nitrolební aneurysma. Zjistili, že několik skupin měli tendenci k menší míře vasospasmus, když r-tPA byl podáván; je však pouze statisticky významné zlepšení bylo vidět, když byl podáván v nastavení husté subarachnoidální sraženin. Pozdější metaanalýza studovala celkem 652 pacientů, kteří byli léčeni intracisternálními trombolytiky.16 tato studie dospěla k závěru, že navzdory nedostatku velkých randomizovaných prospektivních studií poskytla trombolytická terapie statisticky významný příznivý účinek. Jejich analýza nezjistila žádný rozdíl mezi těmi, kteří dostávali intraoperační injekce, a těmi, kteří dostávali pooperační léčbu. Nedostatek dobře navržených prospektivních randomizovaných studií však znamená, že neexistují konzistentní údaje podporující tuto rutinní praxi.

blokování kontrakce buněk hladkého svalstva

terapie zaměřené na blokování kontrakce buněk hladkého svalstva spojené s mozkovým vazospasmem prokázaly slib. Blokátoru kalciových kanálů nimodipinu je nyní široce používán u pacientů, kteří zkušenosti prasknutí intrakraniální výdutě. To je do značné míry v důsledku klinických studií ukazuje, že použití nimodipinu po dobu 21 dnů po aneuryzmatického prasknutí lepší výsledek u pacientů se SAH.20,21 Ačkoli zpočátku myslel, že, aby se zabránilo vasospasmus, nimodipinu nezdá se, že snížení výskytu angiografické vazospazmus; spíše jeho blahodárné účinky, které lze přičíst účinky na mikrocirkulaci, nebo prostřednictvím neuroprotekce.
Na druhé straně bylo prokázáno, že další blokátor vápníkových kanálů, nikardipin, snižuje výskyt symptomatického i angiografického mozkového vazospasmu.22,23 na rozdíl od nimodipinu se však neprokázalo zlepšení výsledku, což lze částečně vysvětlit tím, že se nezohlednilo použití záchranné terapie. Intraarteriální i intraventrikulární nikardipin prokázaly časný terapeutický slib; je však nutné další vyšetření.24,25
hořčík byl také zkoumán v prostředí SAH, i když se smíšenými výsledky. V roce 2005, van den Bergh a colleagues26 oznámila výsledky své randomizované, kontrolované studii zkoumá intravenózní magnézium sulfát v aneuryzmatického SAH. Pozorovali 34% snížení opožděné cerebrální ischemie a snížení špatného výsledku po třech měsících o 23%.26 Veyna et al. bylo zjištěno, že terapie hořčíkem nesnížila míru vazospasmu; viděli však trendy ke zlepšenému výsledku.27 studií primátů také zjistilo, že hořčík nezabránil vazospasmu.28 V souhrnu, i přes nedostatek definitivní důkazy podporující jeho použití, mnoho středisek zastáncem zachování vysoké hladiny hořčíku u pacientů s aneuryzmatického prasknutí vzhledem k potenciální přínos s nízkým rizikem nežádoucích účinků.
Další léky, které inhibují kontrakci hladkého svalstva cév-jako jsou inhibitory rho-kinázy – byly studovány v mozkovém vazospasmu. Fasudil je jeden takový lék, který může snižovat angiografické vasospasmus a počítačová tomografie (CT) hypodensities, stejně jako snižuje symptomatické vasospasmus a špatný výsledek.29,30 tento lék byl schválen pro použití v Japonsku, ale nebyl rozsáhle zkoumán ani implementován jinde.

statiny

statiny jsou další složkou lékařské terapie mozkového vazospasmu, které získaly prevalenci v nastavení SAH. Studie zkoumající statiny ukázaly různé efekty v nastavení SAH, včetně snížení výskytu cévní křeče, snižuje dobu trvání závažné vazospasmu a snížení mortality u pacientů se SAH.31-33 Tyto blahodárné účinky jsou myšlenka být sekundární k pleiotropní cholesterolu-nezávislé vlivy, včetně down-regulaci zánětlivých procesů a upregulace oxid dusnatý (NO) produkce prostřednictvím dochovaných endoteliální syntáza oxidu dusnatého (eNOS) výraz.31-33
V roce 2005, Lynch a colleagues32 studoval účinky simvastatinu u pacientů s aneuryzmatického prasknutí a zjistil, že 80 mg za den v obou oslabené rtg vasospasmus a opožděné ischemický neurologický deficit. Ve fázi II randomizované, placebem kontrolované studii při pohledu na podávání pravastatinu u pacientů se SAH, Tseng a colleagues31 pozorováno snížení mozkové vasospasmu a snížení opožděné ischemické neurologické deficity. Jejich studie ukázala, že podávání statinů bylo jediným nezávislým prediktorem zlepšeného výsledku v době propuštění z nemocnice. V poslední době, retrospektivní kohortové studii provedené na našem ústavu se podíval na tuto praxi, a zjistil, že kromě statinů na standardní post-SAH péče nesnížila rozvoj mozkové vasospasmu nebo zlepšit výsledky.34 k lepšímu objasnění jeho použití jsou však zapotřebí další randomizované kontrolované studie.

inhibice endotelinu-1

endotelin-1 (ET-1) je dalším potenciálním přispěvatelem k SAH-indukovanému vazospasmu. ET-1 je silný vazokonstriktor a je primárně produkován endotelovými buňkami v reakci na ischémii, ačkoli to může také být produkován neurony, astrocyty a aktivovaných leukocytů.35-37 účinky ET-1 je zprostředkováno dvěma podtypů receptorů ETA a ETB, které aktivují G protein a druhý posel systému. Nachází se převážně na buňkách hladkého svalstva, receptory ETA zprostředkovávají vazokonstrikci a proliferaci a zdají se být kritické ve vývoji mozkového vazospasmu.35 Přispívá k implikaci ET-1 do mozkové vasospasmu je zjištění, že ET-1 v krvi jsou vyšší v plazmě a mozkomíšním moku pacientů se SAH, u zvýšené hladiny ET-1 koreluje s přetrvávající cerebrální angiospasmus.38-40 naopak byl pozorován pokles hladin ET-1 v nepřítomnosti mozkového vazospasmu.39
úsilí o objevení terapeutického řešení mozkového vazospasmu se pokusilo využít tuto silnou souvislost mezi ET-1 a mozkovým vazospasmem po SAH. Studie ukázaly, že podávání antagonistů ET-1 nebo inhibitorů enzymu konvertujícího endotelin (ECE)-který je zodpovědný za aktivaci endotelinu – zabraňuje vazospasmu.35,41 jeden z těchto antagonistů receptoru ETA, klazosentan, je často považován za nejslibnější lék, který byl studován pro prevenci nebo zvrácení mozkového vazospasmu.35 Klazosentan byl předmětem klinické studie fáze IIb, Klazosentan k překonání neurologické ischemie a infarktu vyskytující se po subarachnoidálním krvácení (vědomé-1) studie. Jednalo se o dvojitě zaslepenou randomizovanou klinickou studii, která zkoumala účinky klazosentanu na mozkový vazospazmus. Léku bylo zjištěno, že snižuje výskyt závažné vasospasmus, opožděné ischemické neurologické deficity a nové infarkty vidět na CT vyšetření v závislosti na dávce. Neprokázalo však snížení úmrtnosti pacientů, i když studie byla pro tento konečný bod poddimenzována.42

inhibice zánětlivé odpovědi

úloha zánětu v patogenezi mozkového vazospasmu byla také pečlivě zkoumána.Studie 36,43 prokázaly význam zánětu a infiltrace leukocytů ve stěnách krevních cév po expozici krvi v subarachnoidálním prostoru.44,45 Navíc, leukocytů koncentrace jsou zvýšené v mozkomíšním moku (CSF) pacientů, kteří rozvíjet SAH-související ischémie,46 a adhezních molekul – jako je ICAM-1, VCAM-1 a E-selektinu – jsou podobně vyšší v CSF pacientů s SAH a v cévních stěnách vystaveny sraženina, v době vzor, který se shoduje s přirozeným průběhu cerebrální angiospasmus.36,47 Leukocytů může přispět k vazospasmu v mnoha různými způsoby, včetně podpory tvorbě volných radikálů,48,49 produkci vazoaktivních látek, jako jsou leukotrieny a ET-137 nebo spotřebu NE.43 Cytokinů může být také zapojen, s hlubokou změnu jejich výraz po SAH, že koreluje s časový průběh vasospasmus,50-52 a cílení terapie cytokiny prokázaly předběžné terapeutické účinnosti.53,54
i Přes podezření na roli zánětu v mozkové vasospasmu, standardní terapii u pacientů s aneuryzmatického SAH neobsahuje anti-pobuřující léčby. Několik léků zaměřených na zánětlivou odpověď bylo použito s různou úrovní úspěchu, včetně nesteroidních protizánětlivých látek, FK-506, methylprednisolonu, cyklosporinu A a řady dalších protizánětlivých látek.36 omezený úspěch terapií zaměřených na zánětlivou odpověď je do značné míry způsoben skutečností, že kritické složky zánětlivé odpovědi, které přispívají k vazospasmu, zůstávají špatně definované. V tomto okamžiku neexistuje žádná definitivní role pro protizánětlivou terapii; zůstává však oblastí s velkým potenciálem pro budoucí vyšetřování.

produkty oxidace bilirubinu

jednou ze složek subarachnoidální sraženiny, které byla věnována zvláštní pozornost v potenciální patogenezi mozkového vazospasmu, byly produkty oxidace bilirubinu (krabice). Krabice způsobují poškození hladkého svalstva s následnou vazokonstrikcí a bylo zjištěno, že hladiny CSF korelují s časovým průběhem mozkového vazospasmu.55,56 přibývají rostoucí údaje podporující roli boxů v patogenezi vazospasmu v nastavení SAH a jako taková byla věnována zvýšená pozornost hledání léčby, která působí proti jejich účinkům.55
jako součást subarachnoidální sraženiny spojené s mozkovým vazospasmem je možná nejúčinnější metodou proti potenciálním účinkům krabic odstranění sraženiny, jak je uvedeno výše. Mezi další možnosti patří prevence tvorby bilirubinu nebo inaktivace bilirubinu nebo krabic. Ačkoli nebyly dostatečně studovány, inhibitory oxygenázy haeme mají potenciál snížit tvorbu bilirubinu a následnou tvorbu boxů.55 Volný radikál mrchožrouti, např. tirilazad nepřinesla prospěch v nastavení SAH,57,58 i když zůstávají oblast potenciální přínos.

profylaktická angioplastika

profylaktická angioplastika je další terapeutickou modalitou, která má potenciální přínosy pro prevenci mozkového vazospasmu. Existuje jen málo literatury zkoumající profylaktické použití angioplastiky u pacientů s rupturou aneuryzmatu. Bylo prokázáno, že jeho použití zabraňuje rozvoji vazospasmu u pacientů, u kterých je vysoké riziko mozkového vazospasmu.59 V současné době se však nejedná o široce přijatou praxi kvůli významným rizikům spojeným s profylaktickou angioplastikou s dosud neurčenými přínosy. V poslední době, Zwienenberg – Lee a colleagues60 oznámila výsledky své II. fázi multicentrické randomizované klinické studii při pohledu na profylaktické transluminální balónková angioplastika (pTBA) u pacientů s Fisher Stupeň III SAH. Pozorovali statisticky významný pokles potřeby pro léčebné angioplastika u pacientů, kteří dostávali pTBA; nicméně, čtyři pacienti (o 4,7%) měli své postupy komplikuje plavidla, perforace, z nichž tři zemřeli. Studijní skupina dospěla k závěru, že pTBA nemá významný dopad na klinický průběh, a doporučila, aby v tomto bodě nebyly provedeny žádné další studie.60

léčba Triple-H

standardní léčba triple-H (hypervolémie, hypertenze a hemodiluce) zůstává základem léčby zavedeného mozkového vazospasmu. To zahrnuje indukci hypertenze, hypervolémie a mírné hemodiluce u pacientů, u nichž bylo prokázáno, že jsou v mozkovém vazospasmu.61 i když názory se liší, pokud jde o absolutní nutnost hemodiluce, indukce hypertenze a hypervolaemia s vazopresorů v kombinaci s expanzní objem je považována za nejúčinnější způsob, jak rychle zvrátit neurologický deficit spojený s cerebrální angiospasmus, s odpovědí se blíží 70%.62,63

Dusnatého

NE je silný vazodilatátor, že bylo prokázáno, že hrají významnou roli v patogenezi mozkové vasospasmu, a to především z důvodu vazokonstrikce – nebo spíše nedostatek vazodilatace – viděl s vyčerpáním NE.64 Existuje několik mechanismů, které toto vyčerpání může dojít v nastavení SAH, včetně downregulace nebo inhibice Č. synthases38,65-67 a úklidu zastaralých NE tím, hemoglobinu uvolněného při rozpadu subarachnoidální sraženina.68,69 další zesílení účinků NO na mozkový vazospazmus je zjištění, že NO může zvrátit vazokonstrikci pozorovanou u ET-1 s následným snížením hladin ET-1.38,70
z těchto důvodů vyplývá, že zvýšení hladin NO u pacientů po SAH by mělo potenciál v prevenci a léčbě mozkového vazospasmu. Studie primátů ukázaly, že infuze dusitanu sodného no dárce zabránila mozkovému vazospasmu.71 před přijetím dárce NO pro použití u pacientů s SAH je však stále zapotřebí další práce. V současné době probíhá klinická studie fáze I zkoumající dusitan sodný a plánují se následné klinické studie.
Další potenciální cestou ke zvýšení produkce NO v prostředí SAH je erytropoetin (EPO), který může pomoci při prevenci mozkového vazospasmu zvýšením fosforylace eNOS.72 EPO je také potenciálně neuroprotektivní,73,74 zvyšuje jeho užitečnost u pacientů s aneuryzmatického SAH.

endovaskulární léčba zavedeného vazospasmu

endovaskulární léčba zavedeného vazospasmu může zahrnovat lékařské i mechanické přístupy. To zahrnuje transluminální balónková angioplastika spastické segmenty velké intrakraniální tepny,75,76 a intraarteriální injekce vazoaktivních látek, jako je papaverin, verapamil, nikardipin a nimodipinu.77-80 tyto intervence mohou být produktivní; aby se však maximalizovala jejich účinnost, musí být podávány včas a může být vyžadována opakovaná léčba.

Závěr

Aneuryzmatického SAH je potenciálně zničující stav s významným spojené morbidity a mortality. Významný pokrok – s oběma otevřené chirurgické techniky a endovaskulární techniky – mají povoleno drtivá většina intracerebrální výdutí být zacházeno efektivně. Navzdory zlepšené léčbě prasklých aneuryzmat utrpí významná část pacientů, u kterých dojde k prasknutí aneuryzmatu, další zranění sekundární k mozkovému vazospasmu bez ohledu na účinnost, s jakou je aneuryzma léčena. Byly zkoumány různé terapie pro léčbu mozkového vazospasmu podle SAH, s různým stupněm úspěchu. I když bylo dosaženo významného pokroku a pokračuje se v léčbě a prevenci vazospasmu, zůstává potřeba dalšího vyšetřování. Teorie týkající se patogeneze mozkového vazospasmu se dále vyvíjely, a proto možnosti léčby ukázaly podobný vývoj. Úloha ET-1, NO a boxů ukázala významný slib při objasňování patogeneze mozkového vazospasmu a jako takové mají terapie zaměřené na tyto sloučeniny značný příslib do budoucna. ■