Abstrakt

Pozadí: Cyklin dependentní kinázu 7 (CDK7) byl uznáván jako jeden z potenciálních terapeutických cílů v Myc-řízený rakoviny. Dříve jsme syntetizovány selektivní ireverzibilní inhibitorů CDK7 a prokázali jsme významnou inhibici proliferace TNBC a HCC buněk down-regulace c-Myc a MCL-1. Dále uvádíme YPN-005 preklinických dat s biologickou charakterizací.

metody: antiproliferativní aktivita YPN-005 byla měřena v pevných nádorových buněčných liniích s amplifikací Myc a v hematologických rakovinných buňkách s MCL-1overexpresí. Prozkoumat mechanismus účinku YPN-005, vyjádření úrovně fosfo-RNA polymeráza II, fosfo-CDK2 a CDK4, BClXL, štípané-PARP, c-Myc a MCL-1 byly analyzovány pomocí Western Blot analýzy. Obsazení CDK7 bylo stanoveno pomocí biotinylované sondy s malými molekulami po inkubaci TNBC, HCC, AML buněk a hPBMC s YPN-005. Terapeutická účinnost YPN005 byla hodnocena v TNBC a HCC xenograft myším modelu.

výsledky: léčba YPN-005 vyvolala apoptózu a zástavu buněčného cyklu. Selektivita YPN-005 na CDK7 byla potvrzena v testu panelu 468 kináz. YPN-005 výrazně inhiboval proliferaci TNBC, ER+ rakoviny prsu, HCC, rakoviny vaječníků, malobuněčný karcinom plic (SCLC), slinivky břišní, prostaty a různé druhy rakoviny krve, buněk a IC50 byly stanoveny v 1-20 nM rozsah. Inhibice buněčné proliferace byla doprovázena down-regulací fosforylace RNA PolII, exprese c-Myc a MCL-1. Vymývací test Western Blot prokázal, že YPN-005 nevratně blokovala fosforylaci RNA PolII. Kromě toho YPN-005 downreguloval adaptivní imunitní kontrolní bod PD-L1 deplecí c-Myc v TNBC. Obsazenost CDK7 přes 90% byla pozorována v buňkách TNBC, HCC a AML se 100nM YPN-005. In vivo xenograftových modelů TNBC a HCC ukázala, že denní perorální podání YPN-005 pro 21 dní (jednou, a 10~20 mg/kg) účinně inhibuje růst nádoru. Všechny myši přežily a nedošlo k významným změnám v jejich hematologických profilech.

Závěr: Naše zjištění naznačují, že YPN-005 je perorálně dostupný, účinný a selektivní CDK7 inhibitor, který může být použit pro léčbu Myc a MCL-1 se zvýšenou expresí pacientů s rakovinou. Tyto údaje podporují zdůvodnění postupu YPN-005 směrem ke studiím umožňujícím IND.

Citační Formát: Jakyung Yoo, Jun Hee Lee, Mi Jung Lee, Kang Woo Lee, Ji-Eun Min, Jinhwan Kim Ki-Nam Min, Da-Hye Jeon, Dae Seong Im, Kwang-Ok Lee. YPN-005, ústní CDK7 inhibitor, vykazuje značnou protinádorovou aktivitu v Myc amplifikován solidní nádory a MCL-1 nadměrně exprimován rakoviny krve . In: Sborník výročního zasedání Americké asociace pro výzkum rakoviny 2020; 2020 Duben 27-28 a Červen 22-24. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020; 80 (16 Suppl): Abstrakt č. 4849.