Ozcan tým nejprve identifikovat celastrol účinky před několika lety, a to prostřednictvím obrazovky více než 1000 sloučenin. Ozcan později založil ERX Pharmaceuticals, aby vzal celastrol a další senzibilizátory leptinu do klinického vývoje; společnost nyní testuje celastrol v klinických studiích fáze 1.

nová studie ukazuje, že celastrol funguje prostřednictvím pro-zánětlivé signální dráhy, zvýšením množství receptorů, tzv. IL1R1. Jedná se o receptor, který přijímá signály z cytokin interleukin 1, je v podstatě gatekeeper pro celastrol je metabolické činnosti, studie zjistila.

„Pokud vyřadíte IL1R1, účinek celastrolu senzibilizující leptin a proti obezitě je úplně pryč,“ říká Ozcan, vedoucí výzkumník studie.

myši s nedostatkem IL1R1 také ztratily další metabolické přínosy přípravku celastrol, které zahrnují omezení inzulínové rezistence / diabetes 2. typu.

zánět je dobrý?

vědecky se zdá, že zjištění je poněkud překvapivé, ale je v souladu s předchozími objevy Ozcana. Práce publikované v Nature Medicine (2011) a Mobilní (2017) naznačují, že vztah mezi zánětem a obezity se zdá být složitější, než se dříve ocenil. Zánětlivé podněty-cytokiny nebo aktivace zánětlivých signálních drah – byly považovány za pomoc při rozvoji obezity a diabetu 2.typu. Ozcan a jeho kolegové však ukázali, že zánětlivá signalizace je skutečně prospěšná a nezbytná pro udržení glukózové homeostázy pod kontrolou. Ve skutečnosti je leptin sám o sobě prozánětlivým cytokinem.

„v podstatě se domnívám, že zánětlivé signalizační kaskády byly nesprávně považovány za obětního beránka výzkumu obezity a diabetu,“ říká Ozcan. „Naopak, naše práce ukázala, že je to pravděpodobně dysfunkce prozánětlivých signálních drah, která přispívá k rozvoji obezity a diabetu 2. typu. Problém je v tom, že tělo se stává rezistentním na cytokinovou signalizaci, spíše než na cytokinovou akci.“

v každém případě se vědci domnívají, že může být možné pomocí signalizace cytokinů pomocí ILR1 změnit náš metabolismus a pomoci nám zhubnout.

nález IL1R1

ILR1 byl identifikován postupným přístupem. Vědci nejprve zkoumali, jak celastrol mění genovou expresi v hypotalamu, části mozku, kde leptin dělá svou signalizaci. Vytvořili tři skupiny: libové myši, myši vyrobeny obézní překrmování a myší, které byly obézní, protože jim chybělo fungování leptinu na receptory.

Tím, že analyzuje RNA v hypothalamu, ze všech tří skupin, Ozcan a kolegy zaměřil na skupinu genů up – nebo down-regulace mohla věrohodně účet pro celastrol účinky. Nakonec se jejich hledání zúžilo na geny změněné specificky u overfed obézních myší, které stále měly leptinové receptory. IL1R1 se zvedl na vrchol seznamu.

nález IL1R1 nabízí nové potenciální možnosti léčby obezity. Celastrol přináší povzbudivé výsledky hubnutí zatím v rané fázi studií, ale mělo by to nakonec nepodaří, může nyní být jiné cesty k prozkoumání.

„nyní budeme zkoumat, co upreguluje IL1R1,“ říká Ozcan. „Mohlo by to vést k vývoji nových molekul pro léčbu obezity a souvisejících nemocí. Toto je nová kapitola pro pochopení regulace hladu.“

Xudong Feng, PhD, a Dongxian Guan, PhD, Oddělení Endokrinologie a F. M. Kirby Neurobiologie Centrum v Bostonské dětské Nemocnici byly co-první autor článku. Studie byla financována Katedrou medicíny v Bostonské dětské nemocnici, Národní instituty zdraví a Fidelity Biosciences Research Initiative. Ozcan je vědeckým zakladatelem, akcionářem a členem představenstva ERX Pharmaceuticals.